The Challenge of Genotype 3

Once plagued by longer therapy and poorer results, clinicians see hope on horizon.

Wydanie: Wrzesień 2014

DODAJ TEMAT DO ALERTÓW EMAILOWYCH

Otrzymuj e-mail, gdy nowe artykuły są publikowane na

Proszę podać swój adres e-mail, aby otrzymywać e-mail, gdy nowe artykuły są publikowane na .

Subskrybuj

DODANO DO ALERTÓW EMAIL

Pomyślnie dodano do alertów. Będziesz otrzymywać wiadomości e-mail, gdy nowa zawartość jest publikowana.
Click Here to Manage Email Alerts

You’ve successfully added to your alerts. Będziesz otrzymywać wiadomości e-mail, gdy nowa zawartość zostanie opublikowana.
Click Here to Manage Email Alerts
Back to Healio

We were unable to process your request. Proszę spróbować ponownie później. Jeśli nadal masz ten problem, prosimy o kontakt z [email protected].
Back to Healio

Dla wielu klinicystów genotyp 3 stanowi obecnie największe wyzwanie w leczeniu i zarządzaniu pacjentami z wirusem zapalenia wątroby typu C.

W niedawnej pracy opublikowanej w Journal of Viral Hepatology, członek redakcji HCV Next, Nezam H. Afdhal, MD, i Elliot B. Tapper, MD, z Beth Israel Deaconess Medical Center, nazwali genotyp 3 „potencjalnie najtrudniejszym do leczenia genotypem i obszarem intensywnych badań nad rozwojem nowych leków.”

Szacuje się, że genotyp 3 dotyka 54,3 miliona ludzi i jest drugim co do częstości występowania na świecie za genotypem 1 (83,4 miliona), zgodnie z raportem Messiny i kolegów opublikowanym w Hepatology w lipcu.

Specyficzne cechy genotypu 3, w tym szybszy rozwój choroby wątroby, zwiększone wskaźniki stłuszczenia wątroby i nieproporcjonalnie wyższe ryzyko raka wątrobowokomórkowego, stanowią wyjątkowe wyzwania dla społeczności klinicznej, która opiekuje się pacjentami z HCV.

„Genotyp 3 jest związany z postępującą chorobą, a rozwój leków od dawna był ukierunkowany na chorobę genotypu 1”, Eric J. Lawitz, MD, wiceprezes ds. rozwoju nauki i badań w The Texas Liver Institute i profesor kliniczny medycyny na University of Texas Health Science Center, powiedział HCV Next.

Difficult to Treat

Genotyp 3 różni się od innych genotypów HCV na wiele sposobów.

Samuel S. Lee

„Chociaż przyczyna i skutek nie są całkowicie jasne, pacjenci ci mają tendencję do posiadania profili ryzyka, które czynią ich trudniejszymi do leczenia. Mają oporną chorobę, są starsi, mają bardziej zaawansowane zwłóknienie i zwykle są nieco bardziej otyli”, Samuel S. Lee, MD, profesor medycyny na Uniwersytecie w Calgary, Kanada, powiedział HCV Next.

Według Catherine Stedman, MD, klinicyści „tradycyjnie koncentrują się na czynnikach gospodarza, takich jak wiek w momencie zakażenia, płeć, spożycie alkoholu, BMI i współzakażenie, jako czynnikach zmieniających tempo progresji zwłóknienia wątroby w zapaleniu wątroby typu C.”. Jednakże, „pojawiające się dane sugerują, że genotyp wirusa może również wpływać na naturalny przebieg zapalenia wątroby typu C,” Stedman, specjalista gastroenterolog i hepatolog w Christchurch Hospital i starszy wykładowca kliniczny na University of Otago, Nowa Zelandia, powiedział w wywiadzie.

Agresywne uszkodzenie wątroby

Społeczność kliniczna jest w dużej mierze zgodna co do tego, że bardziej agresywny charakter genotypu 3 polega na uszkodzeniu, jakie powoduje w wątrobie.

„We wczesnych badaniach genotyp HCV nie był uznawany za niezależny predyktor progresji włóknienia, ewolucji do marskości lub dekompensacji choroby wątroby. Bardziej agresywna historia naturalna genotypu 3 nie została doceniona, ponieważ większość badań obejmowała stosunkowo niewielu pacjentów z zakażeniem genotypem 3 i brakowało im mocy statystycznej” – powiedział Gregory T. Everson, profesor medycyny i dyrektor hepatologii na University of Colorado Denver School of Medicine. „Obecnie uznajemy, że genotyp 3 może być najbardziej agresywnym genotypem HCV.”

W ostatniej analizie Kanwal i współpracownicy mieli na celu określenie wpływu genotypu 3 na ryzyko marskości wątroby i HCC, wykorzystując dane z dużej kohorty US Veterans Affairs obejmującej 110 484 pacjentów z aktywnym zakażeniem HCV (8 337 z genotypem 3). W porównaniu z genotypem 1, pacjenci z genotypem 3 byli o 31% bardziej narażeni na rozwój marskości wątroby (skorygowane HR=1,31; 95% CI, 1,22-1,39) i o 80% bardziej narażeni na rozwój HCC (skorygowane HR=1,8; 95% CI, 1,61-2,03). Badacze zauważyli, że związek między tymi zwiększonymi zagrożeniami a genotypem 3 jest niezależny od czynników, w tym wieku, cukrzycy, BMI lub terapii przeciwwirusowej.

„Obecnie najbardziej wymagającym obszarem jest leczenie niedoświadczonych w leczeniu pacjentów z genotypem 3, którzy mają ustaloną marskość wątroby, a także tych ze zdekompensowaną chorobą wątroby” – powiedział Stedman.

Poza marskością wątroby i ryzykiem raka leży częstość występowania stłuszczenia wątroby u pacjentów z genotypem 3.

W badaniu Journal of Hepatology, Rubbia-Brandt i współpracownicy ocenili częstość występowania stłuszczenia wątroby w określonych populacjach pacjentów z HCV i stwierdzili, że stłuszczenie było najczęstsze u pacjentów z genotypem 3. Inne badania przeprowadzone przez Kumara i współpracowników wykazały, że stłuszczenie wątroby występowało u 62% z kohorty 34 pacjentów z genotypem 3. Chociaż trwała odpowiedź wirusologiczna była związana z istotnym zmniejszeniem stłuszczenia wątroby (P<.001), nie odnotowano zmiany stłuszczenia wątroby wśród pacjentów, którym nie udało się osiągnąć SVR. Ponadto, SVR został zidentyfikowany jako jedyna zmienna, która przewidywała poprawę stłuszczenia wątroby w tym badaniu. „Te dane zapewniają silne wsparcie dla bezpośredniego związku przyczynowego między genotypem 3 HCV a stłuszczeniem wątroby”, podsumowali Kumar i współpracownicy.

Nie wiadomo, dlaczego genotyp 3 ma skłonność do rozwoju histologicznego stłuszczenia wątroby, które jest wirusologicznie mediowane, według Lawitza. „To może być biologiczny marker dla zwiększonego ryzyka rozwoju szybszej postępującej choroby, ale jeszcze nie wiemy wystarczająco dużo o mechanizmie,” on powiedział. Jest to wirusowy tłuszcz, a nie metaboliczny tłuszcz, w wątrobie pacjentów z genotypem 3; to stłuszczenie jest inny niż obserwowany w niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniu wątroby, zgodnie z Lawitz. „Wirusowe stłuszczenie wątroby u tych pacjentów może być sygnałem dla tych, którzy są narażeni na bardziej progresywny przebieg choroby; jednakże, dlaczego jest to powszechnie obserwowane w genotypie 3, ale nie w żadnym innym genotypie, jest tematem przyszłych badań. Jest prawdopodobne, że to stłuszczenie jest obserwowalnym markerem dla pacjentów zagrożonych szybszą progresją”, powiedział.

Według Stedmana, nadmiar tłuszczu może wynikać z bezpośredniego efektu wirusowego, który jest niezależny od innych predysponujących warunków, takich jak nadwaga, otyłość lub używanie alkoholu. „Stłuszczenie wątroby może leżeć u podstaw przyspieszonego włóknienia obserwowanego w zakażeniu genotypem 3,” powiedziała. „Inne zmiany w metabolizmie lipoprotein są również obserwowane u osób z genotypem 3, takie jak hipocholesterolemia. Dokładna przyczyna nieprawidłowości lipidowych i stłuszczenia wątroby nie jest jasna; jednak są one prawie na pewno spowodowane przez wirusa, ponieważ skuteczne leczenie WZW C odwraca stłuszczenie wątroby i hipocholesterolemię u tych osób.”

Catherine Stedman

Część mechanizmów odpowiedzialnych za stłuszczenie wątroby jest wspólna dla wszystkich genotypów HCV, w tym zwiększone stawki lipogenezy, zmniejszone utlenianie kwasów tłuszczowych i zmniejszony eksport lipoprotein, według Eversona. „Genotyp 3 nie tylko potęguje te zaburzenia, ale jeszcze bardziej zwiększa stłuszczenie wątroby poprzez głębsze zmiany w wielu dodatkowych szlakach lipidowych. Wydaje się, że genotyp 3, najstarszy podtyp w spektrum genotypów HCV, wyewoluował złożone procesy, aby przetrwać chronicznie w swoim gospodarzu”, powiedział.

W swoim artykule redakcyjnym Tapper i Afdhal zasugerowali, że istnieje bezpośrednia korelacja między wiremią genotypu 3 a stopniem stłuszczenia wątroby. „Kliniczne znaczenie tego przejawia się najbardziej jaskrawo przez odkrycie, że przy porównywaniu i kontroli innych zmiennych, histologiczne stłuszczenie wątroby jest związane z progresją zwłóknienia, głównie w ,” napisali. „Leczenie wirusa na szczęście odwraca ten efekt. Po raz pierwszy pokazano w grupie pacjentów leczonych głównie monoterapią interferonem-alfa, ci z doświadczeniem nie doświadczyli zmian w stłuszczeniu wątroby po leczeniu, niezależnie od odpowiedzi na leczenie. I odwrotnie, wśród osób z zakażeniem SVR istotnie zmniejszało stłuszczenie wątroby, ale nie wśród osób bez SVR. Efekt ten został później potwierdzony w dużych randomizowanych badaniach.”

Dookoła świata

Z 54,3 mln przypadków zakażenia HCV genotypem 3 na świecie, jak podają Messina i współpracownicy w oparciu o 90% populacji światowej, trzy czwarte występuje w Azji Południowej. Inne dane sugerują, że genotyp 3 można również znaleźć do 30% przypadków w krajach europejskich, takich jak Grecja, Polska i Holandia.

„Globalne rozprzestrzenianie się genotypu 3 jest prawdopodobnie spowodowane związkiem podtypu 3a z używaniem narkotyków w zastrzykach i migracją ludności z krajów, w których dominuje podtyp 3a, takich jak Indie i Pakistan”, napisali Messina i współpracownicy.

W przeciwieństwie do tego, genotyp 1, najczęstszy genotyp na świecie, jest bardziej dominujący w Stanach Zjednoczonych, Australii i Europie Zachodniej.

Lee powiedział, w Kanadzie, gdzie opiekuje się pacjentami z HCV, większość pacjentów z genotypem 3 to imigranci z Pakistanu i Indii. „Zdecydowana większość pacjentów z HCV w wielu regionach Azji Południowej ma zakażenie genotypem 3”, zauważył. Zastrzyki medyczne w niektórych miejscach w Azji Południowej i innych częściach świata nadal nie są odpowiednio sterylizowane, według Lee. „Gabinet lekarski w tych regionach może być nadal głównym sposobem przenoszenia HCV”, powiedział.

Wyzwania dotyczące leczenia

Poza powikłaniami wątrobowymi, genotyp 3 przedstawia ciągłe wyzwania w zakresie skutecznych terapii. Genotyp 3 wiąże się z dłuższym leczeniem i gorszymi wynikami. W szczególności, wczesne bezpośrednio działające terapie przeciwwirusowe nie osiągnęły silnych wskaźników SVR w tej populacji pacjentów.

Pomimo tradycyjnego umieszczania genotypów 2 i 3 w tej samej grupie przy podejmowaniu decyzji o dawce lub czasie trwania leczenia, Javier Ampuero, MD, Manuel Romero-Gómez, MD, i K. Rajender Reddy, MD, sugerują, aby nie grupować ich razem do analiz SVR lub strategii terapeutycznych. „Ostatnio okazało się, że genotyp 2, w przeciwieństwie do genotypu 3, jest wrażliwy na różne bezpośrednio działające leki przeciwwirusowe, co powoduje różnice w odsetkach SVR. Biorąc pod uwagę niedawne zatwierdzenie DAAs … i z nowymi nadchodzącymi terapiami, ważne jest, abyśmy uznali, że genotyp 3 jest teraz trudniejszym genotypem do leczenia”, napisali w Alimentary Pharmacology and Therapeutics.

„Sofosbuvir ma znaczącą skuteczność w leczeniu genotypu 3 HCV i stanowi duży postęp w skutecznym leczeniu”, powiedział Stedman.

Obecne zalecenie dotyczące leczenia pacjentów z genotypem 3 to sofosbuvir (Sovaldi, Gilead) plus rybawiryna. Zalecenia American Association for the Study of Liver Diseases/Infectious Disease Society of America/International Antiviral Society-USA Recommendations for Testing, Managing and Treating Hepatitis C sugerują 12 tygodni sofosbuwiru i rybawiryny w zależności od masy ciała dla pacjentów z genotypem 2 oraz 24 tygodnie sofosbuwiru i rybawiryny dla pacjentów z genotypem 3 (12 tygodni, jeśli kwalifikują się do interferonu).

Aprobata tego analogu nukleotydowego inhibitora polimerazy NS5B u pacjentów z genotypem 3 została oparta na badaniach, w tym FISSION, FUSION, POSITRON i VALENCE. Wyniki badania VALENCE zostały przedstawione na The Liver Meeting 2013, a następnie opublikowane w The New England Journal of Medicine. Zeuzem i współpracownicy podali, że kryterium SVR po leczeniu sofosbuvirem i rybawiryną przez 12 tygodni zostało spełnione u 93% pacjentów z zakażeniem genotypem 2 i u 85% pacjentów z zakażeniem genotypem 3 po 24 tygodniach leczenia. Wskaźniki odpowiedzi wynosiły 91% i 68% odpowiednio dla pacjentów z genotypem 3 bez marskości wątroby i z marskością wątroby. „Warto zauważyć, że u większości tych pacjentów wcześniejsza terapia zakończyła się niepowodzeniem, a sofosbuwir był w stanie wytworzyć trwałą odpowiedź wirusologiczną” – stwierdził w komunikacie prasowym główny badacz Stefan Zeuzem, profesor medycyny i ordynator oddziału medycyny w Szpitalu Uniwersyteckim Goethego we Frankfurcie nad Menem.

W regionach, w których sofosbuwir jest niedostępny, pegylowany interferon i rybawiryna nadal stanowią obecny standard opieki nad pacjentami z genotypem

Przyszłe opcje badane

Sofosbuwir może być jedną z odpowiedzi na poprawę leczenia pacjentów z genotypem 3, ale inne DAA i kombinacje również wykazują aktywność.

„Inne schematy, głównie wykorzystujące różne kombinacje inhibitorów polimerazy NS5B, inhibitorów NS5A i inhibitorów proteazy, są w trakcie opracowywania i mogą ostatecznie znaleźć zastosowanie w leczeniu genotypu 3” – powiedział Everson.

Oczekuje się, że do października FDA podejmie decyzję w sprawie zatwierdzenia bezinterferonowego połączenia sofosbuwiru i inhibitora NS5A – ledipaswiru (Gilead) u pacjentów z genotypem 1. W genotypie 3 dane z trwającego badania ELECTRON-2 przedstawione na 49. dorocznym spotkaniu European Association for the Study of the Liver w kwietniu wykazały SVR w 12 tygodniu po terapii u wszystkich nieaktywnych leczonych pacjentów z genotypem 3 objętych badaniem, którym przypisano sofosbuvir i ledipasvir w stałej kombinacji z rybawiryną; wskaźnik SVR wynosił 64% bez rybawiryny. „Ta kombinacja może wymagać 24-tygodniowego czasu trwania lub dodania rybawiryny w celu uzyskania optymalnej aktywności przeciwko genotypowi 3, zwłaszcza w przypadku doświadczonych w leczeniu pacjentów z marskością wątroby” – powiedział Everson.

Inny inhibitor NS5A, daklataswir (Bristol-Myers Squibb), wykazał aktywność przeciwwirusową w odniesieniu do wszystkich genotypów HCV, w tym genotypu 3. Everson przytoczył dane Sulkowskiego i współpracowników, którzy badali sofosbuvir i daklatasvir przez 24 tygodnie. Wyniki wskazywały na 89% SVR. „Dalsze badania nad tym schematem są w toku” – powiedział.

Inne inhibitory NS5A badane pod kątem genotypu 3 to MK-8742 (Merck) i GS-5816 (Gilead). Everson i współpracownicy przedstawili dane na EASL 2014 pokazujące, że GS-5816 może mieć zwiększoną siłę działania przeciwko genotypowi 3, powiedział. Wyniki fazy 2 wykazały, że GS-5816 z sofosbuvirem bez interferonu lub rybawiryny przyniosły SVR u 25 z 27 pacjentów z genotypem 3, według Eversona.

„Patrząc w przyszłość, kombinacja pan-genotypowych bezpośrednich leków przeciwwirusowych prawdopodobnie skróci kursy i zapewni oczekiwane wysokie wskaźniki trwałej odpowiedzi wirusowej w genotypie 3, jak to osiągnęliśmy w genotypie 1”, powiedział Lawitz.

Eric J. Lawitz

Nukleozydowy inhibitor polimerazy mericitabine i inhibitor cyklofiliny alisporivir są również badane pod kątem leczenia zakażenia genotypem 3.

Co więcej, społeczność kliniczna może być dobrze obsługiwana, aby spojrzeć na podstawowe nauki w poszukiwaniu wskazówek dotyczących leczenia genotypu 3.

Firdaus i współpracownicy zgłosili w PLoS One, że polimorfizmy genetyczne w pobliżu genu interleukiny 28B doprowadziły do usunięcia HCV u niektórych pacjentów. Ich celem było określenie wpływu rs12979860 i rs8099917, polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNPs) interleukiny 28B, na populacje pacjentów. Dane wykazały istotny związek pomiędzy rs12979860 a SVR u pacjentów z zakażeniem genotypem 3. Dodatkowo badacze ustalili, że korzystne allele CC/TT przy rs12979860 i rs8099917 były dominujące przy obu allelach. „CC, TT dwa korzystne markery przy SNPs rs12979860 i rs8099917 są silnie związane z trwałą odpowiedzią wirusologiczną w populacjach zakażonych genotypem 3” – podsumowali badacze. „Ta informacja pomoże klinicystom skutecznie zaprojektować schemat leczenia oparty na odpowiedzi.”

W innym badaniu Eslam i współpracownicy zbadali SNPs w pobliżu regionu interferonu lambda 3, lub IFNL3, w świetle powiązań z SVR w zakażeniu genotypem 1. Wyniki analizy regresji logistycznej wskazały, że rs12979860 CC i rs8099917 TT niezależnie przewidywały SVR.

Szybko zmieniające się środowisko

Eksperci, z którymi przeprowadzono wywiad HCV Next, powiedzieli, że pozostają pełni nadziei dla leczenia zakażenia genotypem 3.

„Dobrą wiadomością jest to, że zdajemy sobie sprawę, że genotyp 3 jest inny, trudny i prowadzi do bardziej progresywnych skojarzeń chorobowych”, powiedział Lawitz. „Więcej uwagi skupia się na genotypie 3, szczególnie w rozwoju pan-genotypowych bezpośrednich leków przeciwwirusowych, które są równie skuteczne w genotypie 3, jak w innych genotypach HCV.”

Jednakże Lawitz zauważył, że leczenie „musi być nadal ulepszane i optymalizowane.”

„Pacjent z zakażeniem genotypem 3 HCV ma wiele powodów do optymizmu”, powiedział Everson. – przez Rob Volansky

.