Sulfonylureas’ Association with Major Adverse Effects

• Twitter
• LinkedIn

Niekorzystne działania sulfonylomoczników mogą oznaczać, że po prawie 50 latach era sulfonylomoczników dobiega końca.

Sulfonylomoczniki są szeroko stosowane w praktyce klinicznej w leczeniu cukrzycy typu 2 od prawie 50 lat. Obecnie dostępnych jest wiele nowszych leków, jednak sulfonylomoczniki pozostają najczęstszymi lekami przeciwcukrzycowymi, które klinicyści chętnie przepisują jako dodatek do metforminy lub po niepowodzeniu terapii lekiem pierwszego rzutu. Przystępna cena i większa skuteczność w obniżaniu stężenia glukozy to możliwe zalety, które tłumaczą, dlaczego ta klasa leków jest często stosowana w praktyce. Pojawiły się jednak obawy, dlaczego sulfonylomoczniki nie powinny być stosowane jako leki pierwszego rzutu i należy ich unikać w połączeniu z metforminą, ze względu na obawy dotyczące poważnego ryzyka sercowo-naczyniowego i hipoglikemii.

Długoterminowe bezpieczeństwo tej klasy leków stawia wiele pytań praktykującym klinicystom.

Sulfonylomoczniki dzieli się na dwie generacje: pierwszej i drugiej generacji. Obecnie stosowane są sulfonylomoczniki drugiej generacji (gliburyd, glipizyd, glimepiryd, glikazyd), natomiast sulfonylomoczniki pierwszej generacji (tolbutamid, chlorpropamid, tolazamid) nie są już stosowane ze względu na ciężkie epizody hipoglikemii. Ta klasa leków jest zwykle stosowana u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których koszt leczenia stanowi istotny problem, u pacjentów bez nadwagi, u których metformina jest przeciwwskazana, źle tolerowana lub u których nie udało się osiągnąć docelowych wartości glikemii. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi sulfonylomoczników są hipoglikemia, przyrost masy ciała i ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych. Początkowo lekarze przepisują mniejsze dawki sulfonylomoczników, aby zapobiec ryzyku hipoglikemii. Niestety, u niektórych pacjentów przyjmujących sulfonylomoczniki działania niepożądane mogą przewyższać korzyści.

Czy działania niepożądane sulfonylomoczników są na tyle poważne i oczywiste, że lekarze powinni unikać ich stosowania? Na przestrzeni lat przeprowadzono wiele badań oceniających stosowanie sulfonylomoczników powodujących hipoglikemię. W badaniu przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii Clinical Practice Research Datalink połączono z bazami danych Hospital Episode Statistics i Office for National Statistics, aby ocenić, czy dodanie lub zmiana leku na sulfonylomocznik ma związek z ciężką hipoglikemią podczas pozostawania na metforminie jako monoterapii u pacjentów z cukrzycą typu 2. W trakcie badania 25 699 pacjentów otrzymało lub zmieniło leczenie na sulfonylomocznik. Podczas średniej obserwacji trwającej 1,1 roku, stosowanie sulfonylomoczników wykazało wzrost częstości występowania hipoglikemii. Dane dały częstość występowania 5,5 vs. 0,7 na 1000 osobo-lat, współczynnik zagrożenia 7,60 i 95% przedział ufności 4,64 do 12,44, co wnioskowało o wyższym ryzyku pacjentów doświadczających hipoglikemii.

Również ryzyko sercowo-naczyniowe było związane ze stosowaniem sulfonylomoczników. Mechanizm stojący za tym uzasadnieniem wiąże się z wiązaniem leków z receptorem SUR-1 na komórkach beta trzustki, co prowadzi do zamykania kanałów KATP, które z kolei podnoszą poziom wapnia wewnątrzkomórkowego. Z teorii tych wynika, że wiązanie się sulfonylomoczników z kanałami KATP w kardiomiocytach wpływa na niedokrwienne warunkowanie wstępne, które może prowadzić do zawału mięśnia sercowego. W amerykańskim badaniu analizowano wpływ na układ sercowo-naczyniowy wszystkich głównych leków przeciwcukrzycowych drugiego rzutu u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli glikemii lub którzy nie tolerowali metforminy. Pacjenci mieli komercyjne lub Medicare Advantage plany ubezpieczeniowe. 47,6% z 132 737 uczestników wypełniło recepty na sulfonylomoczniki. Porównują oni wszystkie leki przeciwcukrzycowe drugiej linii terapii z inhibitorami DPP-4 ze względu na wykazane badania neutralności w zdarzeniach sercowo-naczyniowych. Wyniki wskazały, że ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych było znacznie wyższe w przypadku sulfonylomoczników niż inhibitorów DPP-4.

Aktualne wytyczne 2019 ADA zachowują stosowanie sulfonylomoczników jako terapii ostatniej linii, jeśli wszystkie inne klasy leków przeciwcukrzycowych zawiodą lub jeśli HbA1C jest powyżej celu docelowego, chyba że koszt jest głównym problemem. Przy wyborze sulfonylomocznika do rozpoczęcia leczenia wytyczne ADA sugerują wybór sulfonylomocznika drugiej generacji (późniejszego) ze względu na mniejsze ryzyko hipoglikemii.

Na podstawie uzyskanych wyników badacze stwierdzili, że sulfonylomoczniki są związane z poważnymi zdarzeniami zagrażającymi życiu, które wpływają na decyzję o rozpoczęciu leczenia tymi lekami. Ocena bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego i ryzyka hipoglikemii w przypadku sulfonylomoczników była głównym przedmiotem zainteresowania. Ogólnie rzecz biorąc, zwiększone ryzyko wystąpienia tych działań jest związane z wprowadzeniem sulfonylomoczników do schematu leczenia przeciwcukrzycowego. Niepożądane działania sulfonylomoczników mogą potencjalnie prowadzić do tego, że świadczeniodawcy nie będą wykorzystywać tych leków w leczeniu chorych na cukrzycę.

Practice Pearls:

• Sulfonylomoczniki skutecznie obniżają HbA1C i są tańsze dla chorych na cukrzycę, ale ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i hipoglikemii może przewyższać korzyści.
• Wytyczne ADA 2019 sugerują stosowanie sulfonylomoczników drugiej generacji ze względu na mniejsze ryzyko hipoglikemii.
• Klinicyści mogą rozważyć przepisywanie agonistów receptora GLP-1, inhibitorów DPP-4 lub inhibitorów SGLT-2 bardziej rutynowo po metforminie niż sulfonylomoczników ze względu na zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Abrahamson, Martin J. „Should Sulfonylureas Remain an Acceptable First-Line Add-on to Metformin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes? Yes, They Continue to Serve Us Well!” Diabetes Care, American Diabetes Association, 1 Jan. 2015 care.diabetesjournals.org/content/38/1/166,

Azoulay, Laurent, and Samy Suissa. „Sulfonylureas and the Risks of Cardiovascular Events and Death: A Methodological Meta-Regression Analysis of the Observational Studies.” Diabetes Care, American Diabetes Association, 1 May 2017, care.diabetesjournals.org/content/40/5/706.

Douros, Antonios, et al. „Sulfonylureas as Second-Line Drugs in Type 2 Diabetes and the Risk of Cardiovascular and Hypoglycaemic Events: Population-Based Cohort Study.” The BMJ, British Medical Journal Publishing Group, 18 lipca 2018, www.bmj.com/content/362/bmj.k2693.

Taylor-Eugene Simmons, Florida A&M University, College of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences, PharmD Candidate

.