PMC

King i Wolfe1 oceniali dokładność dawkowania liraglutydu w połowie drogi między trzema wskazanymi lub oznaczonymi dawkami (0,6, 1,2 i 1,8 mg) urządzenia Victoza® pen. Przypuszczalne dawki w każdej połowie drogi wynosiły 0,3, 0,9 i 1,5 mg. Kliniczne uzasadnienie, jakie autorzy podali dla stosowania dawek innych niż oznaczone, jest takie, że pacjenci mogliby stosować nieco mniejszą dawkę, gdyby dawki 1,2 lub 1,6 mg nie były tolerowane z powodu działań niepożądanych. Głównymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem liraglutydu, które mogą stanowić wyzwanie dla pacjentów, są działania żołądkowo-jelitowe (GI), przede wszystkim nudności i wymioty. Victoza pen jest ampułkowanym, wielodawkowym penem przeznaczonym do podawania dawek 0,6, 1,2 lub 1,8 mg, zawierającym 3 ml roztworu o stężeniu liraglutydu 6 mg/ml. Dawki oznaczone w połowie drogi znajdują się 5 kliknięć pomiędzy oznaczonymi ustawieniami dawek (ponieważ pomiędzy oznaczonymi dawkami znajduje się 10 kliknięć). Stosując schemat randomizacji 6 × 6, określono pomiary objętości dla każdej dawki połowicznej i trzech oznaczonych dawek (tj. sześć dawek), a następnie przeliczono je na miligramy. Wszystkie sześć dawek uznano za liniowe i równoważne oznaczonym i zakładanym dawkom połówkowym: 0,3, 0,6, 0,9, 1,2, 1,5 i 1,8 mg.

Zalecany schemat dawkowania liraglutydu (Victoza) polega na rozpoczęciu terapii od dawki 0,6 mg na dobę przez 1 tydzień, a następnie miareczkowaniu do 1,2 mg; dawka 0,6 mg jest traktowana jako dawka początkowa, w celu złagodzenia objawów żołądkowo-jelitowych w okresie miareczkowania dawki. Po 1 tygodniu przyjmowania dawki 1,2 mg, dawkę można zwiększyć do 1,8 mg, jeśli dawka 1,2 mg nie zapewnia pożądanej kontroli glikemii. W badaniach klinicznych 3 fazy z liraglutydem, program LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes), zarówno dawka 1,2, jak i 1,8 mg powodowały istotne zmniejszenie stężenia hemoglobiny A1c (A1C) w porównaniu z wartością wyjściową (obniżenie o ∼ 1-1,5% w przypadku stosowania w terapii skojarzonej i o 0,8-1,1% w monoterapii);2-5 w dwóch badaniach LEAD badano tylko dawkę 1,8 mg.6,7 Należy zauważyć, że różnica w obniżeniu A1C uzyskana przy zastosowaniu dawki 1,2 i 1,8 mg może nie być istotna klinicznie. W badaniu LEAD-1 (liraglutyd dodany do glimepirydu) zmiana A1C wynosiła -1,08% i -1,13% odpowiednio dla dawek 1,2 i 1,8 mg, a w badaniu LEAD-2 (liraglutyd dodany do metforminy) zarówno dawka 1,2, jak i 1,8 mg powodowały średnio takie samo obniżenie A1C (-1,0%).2,3 Dlatego rozsądne wydaje się stosowanie dawki mniejszej niż 1,8 mg, jeśli dawka ta powoduje niemożliwe do zaakceptowania działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego. Dodatkowo, ponieważ w niektórych badaniach wykazano skuteczność kliniczną tylko dawki 1,8 mg (np, LEAD-5, w którym porównywano liraglutyd z insuliną glargine, oraz LEAD-6, w którym porównywano liraglutyd z eksenatydem),6,7 jeśli pacjent nie jest w stanie tolerować dawki 1,8 mg, zastosowanie dawki 1,5 mg (dawka połowiczna) wydaje się logicznym podejściem w celu złagodzenia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.

Wykazano, że objawy żołądkowo-jelitowe zależą od dawki.8 Objawy żołądkowo-jelitowe związane z liraglutydem pojawiają się na początku leczenia i są najczęściej przemijające. W badaniu LEAD-5, w którym badano dawkę 1,8 mg, początkowo u 14% pacjentów wystąpiły nudności; zmniejszyły się one po 1-3 tygodniach, a po 4 tygodniach częstość występowania nudności wynosiła już tylko 1,5%.6 Ponieważ liraglutyd jest miareczkowany, jeśli oznaczona dawka (1,2 lub 1,8 mg) nie jest tolerowana, można spróbować zastosować mniejszą dawkę (dawki w połowie drogi badane przez Kinga i Wolfe’a1). Następnie, po ustąpieniu objawów żołądkowo-jelitowych, rozsądne byłoby ponowne spróbowanie zastosowania większej dawki oznaczonej, jeżeli byłoby to konieczne do uzyskania pożądanej kontroli glikemii. Przed rozważeniem zastosowania dawki nieoznaczonej należałoby ocenić, czy pacjent przyjmuje produkt Victoza prawidłowo, np. czy nie zwiększa dawki zbyt szybko (np. miareczkowanie trwające krócej niż 1 tydzień), co mogłoby zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia objawów żołądkowo-jelitowych.

Jednym z rozważań dotyczących stosowania dawki nieoznaczonej w połowie drogi jest to, że wymagałoby to od pacjenta liczenia kliknięć (tj. pięć kliknięć pomiędzy oznaczonymi dawkami), ponieważ nie ma widocznych linii na urządzeniu piórkowym przy tych pośrednich kliknięciach. Gdyby pacjent nie był sumienny i dokładny w liczeniu niezbędnych kliknięć, mogłoby to spowodować trudności w określeniu rzeczywistej dawki przyjmowanej przez pacjenta i dalsze zamieszanie co do sposobu dostosowania dawki liraglutydu. Nie należy jednak obawiać się przedawkowania w przypadku stosowania dawki w połowie nieoznaczonej, ponieważ pen może dostarczyć maksymalnie 1,8 mg na dawkę.

Innym zagadnieniem jest dokładność dawki w połowie nieoznaczonej po wielokrotnym stosowaniu urządzenia Victoza pen. Chociaż King i Wolfe1 określili dawkę w każdym punkcie połowy drogi na 0,3, 0,9 i 1,5 mg, możliwe jest, że przy wielokrotnym stosowaniu pióra dokładność tych dawek może być zaburzona. Dlatego konserwatywne podejście polegałoby na tymczasowym stosowaniu nieoznaczonej dawki w połowie drogi do czasu złagodzenia objawów żołądkowo-jelitowych u pacjenta, a następnie zwiększeniu z powrotem do dawki oznaczonej (1,2 lub 1,8 mg).

W podsumowaniu King i Wolfe1 wykazali dokładność wielkości dawki dla dawek w połowie drogi w sześciu penach Victoza. Z praktycznego punktu widzenia można rozważyć tymczasowe stosowanie dawek połowicznych (0,3, 0,9 i 1,5 mg) do czasu złagodzenia objawów żołądkowo-jelitowych, a następnie ponowne zwiększenie dawki liraglutydu do dawki oznaczonej.

.