PMC

DISCUSSION

NF-1 jest spowodowana mutacją genu NF-1. Gen ten jest supresorem nowotworów zlokalizowanym na długim ramieniu chromosomu 17 (17q11.2). Utrata funkcji tego genu w wyniku mutacji prowadzi do zwiększenia proliferacji komórek i rozwoju nowotworów.

Gen NF1 koduje neurofibrominę, białko cytoplazmatyczne, które ulega ekspresji głównie w neuronach, komórkach Schwanna, oligodendrocytach i leukocytach. Jest to wielodomenowa cząsteczka posiadająca zdolność regulacji kilku procesów wewnątrzkomórkowych, w tym szlaku RAS-cyklicznego AMP, kaskady ERK / kinazy MAP, cyklazy adenylowej i zespołu cytoszkieletowego.

Ta choroba jest powoli rozwijającą się dysplazją neurodermiczną. Kłopoty zaczynają się na etapie embrionalnym przed różnicowaniem grzebieni neuronalnych. Po urodzeniu, choroba rozwija się w zrywach, szczególnie podczas wzrostu, dojrzewania i ciąży. Jest to dominująca choroba dziedziczna autosomalna o całkowitej penetracji i zmiennej ekspresji; około 50% przypadków występuje jednak sporadycznie. Nerwiakowłókniakowatość Von Recklinghausena charakteryzuje się najwyższym wskaźnikiem spontanicznej mutacji wśród wszystkich chorób genetycznych człowieka. Częstość jej występowania wynosi 1 do 2 na 2000 do 3000 w całej populacji, ale sięga do 1 na 200 wśród osób z upośledzeniem umysłowym. Nie występuje ani dominacja rasowa ani płciowa.

Pigmentowane zmiany są częstym objawem w NF-1. Zmiany te zwykle pojawiają się w pierwszych latach życia lub są obecne przy urodzeniu, albo jako plamy Café-au-lait lub piegi. Plamy Café-au-lait są hiperpigmentowanymi plamami, które mogą mieć kolor od jasno- do ciemnobrązowego. Ich granice mogą być gładkie lub nieregularne. Mogą pojawić się w dowolnym miejscu na skórze, ale rzadziej występują na twarzy. Często obecne są piegi pachwinowe i pachowe (objaw Crowe’a). U niektórych pacjentów z NF1, piegi mogą występować rozproszone na tułowiu, kończynach, górnych powiekach i podstawie szyi. W tej rodzinie występowało ponad sześć plam Café-au-lait oraz obustronne piegi pachowe i pachwinowe. Ich matka podała, że wszystkie jej dzieci miały plamy Café-au-lait przy urodzeniu, które stały się bardziej dominujące.

Neurofibromas są łagodnymi nowotworami złożonymi. Powstają z osłonek nerwów obwodowych i stanowią jedną z głównych manifestacji NF1. Samotny nerwiakowłókniak może wystąpić u osoby, która nie ma NF1, ale u osoby z NF1 zwykle rozwijają się mnogie nerwiakowłókniaki. Obserwacje kliniczne sugerują, że istnieją co najmniej dwa główne typy nerwiakowłókniaków, które mogą się znacznie różnić w swojej historii naturalnej: nerwiakowłókniak „dyskretny” lub „zlokalizowany” oraz nerwiak „splotowaty”.

Zlokalizowany nerwiakowłókniak powstaje w jednym miejscu wzdłuż nerwu obwodowego i przedstawia się jako ogniskowa masa o dobrze zdefiniowanych brzegach. Może występować powierzchownie lub obejmować głębiej położone nerwy obwodowe. Nerwiakowłókniaki zlokalizowane są najczęstszym typem nerwiakowłókniaków występujących u pacjentów z NF1. Są one rzadko, jeśli w ogóle, obecne przy urodzeniu i zwykle pojawiają się w późnym dzieciństwie lub we wczesnym okresie dojrzewania. Liczba zlokalizowanych nerwiakowłókniaków ma tendencję do zwiększania się wraz z wiekiem, co jest bardzo zróżnicowane u poszczególnych osób. Pacjenci z NF1 mogą mieć kilka, kilkaset, a nawet tysiące zlokalizowanych nerwiakowłókniaków. Nerwiakowłókniaki występują głównie na skórze. Niemniej jednak, mogą dotyczyć wielu narządów, w tym żołądka, jelit, nerek, pęcherza moczowego, krtani i serca. W regionie głowy i szyi, najczęściej dotkniętymi miejscami są skóra głowy, policzki, szyja i jama ustna. Kilka zmian w tkankach miękkich, porównywalnych do zlokalizowanych nerwiakowłókniaków, było widocznych na całym ciele matki. Jej potomstwo również miało te zmiany, ale w mniejszym stopniu.

Nerwiakowłókniak splotowaty rozprzestrzenia się wzdłuż nerwów obwodowych i może dotyczyć niektórych rami nerwowych. Najbardziej zajęte nerwy czaszkowe to piąty, dziewiąty i dziesiąty.

Jest to guz słabo obrzeżony i miejscowo inwazyjny. Około 21% pacjentów z NF-1 ma nerwiakowłókniaki splotowate. Chorobowość nerwiakowłókniaków splotowatych w NF-1 jest wysoka, ponieważ mają one tendencję do rozrastania się do dużych rozmiarów, powodując zniekształcenia. Ponadto, ryzyko złośliwości wynosi od 2 do 5%. Nerwiakowłókniaki splotowate na twarzy mogą również powodować asymetrię twarzy. Starsze potomstwo miało asymetrię twarzy z powodu nerwiakowłókniaka splotowatego i porażenia nerwu twarzowego po lewej stronie twarzy.

Zaangażowanie układu kostnego występuje u prawie 40% pacjentów z NF-1. Najczęstszą patologią układu kostnego jest skolioza. W tej rodzinie u ostatniego potomka doszło do patologicznego złamania kręgosłupa z powodu skoliozy.

Występują również różne patologie neurologiczne, takie jak hamartoma tęczówki, neurinoma nerwu akustycznego, guzy ośrodkowego układu nerwowego (glejaki, glioblastoma), makrocefalia i opóźnienie umysłowe (w 40% przypadków). U trzeciego potomka w dzieciństwie występowały napady drgawkowe, a po operacji mózgu miał założony shunt arteriovenus. W badaniu tomografii komputerowej nie stwierdzono masy ani guza, ale rozpoznano wodogłowie obturacyjne wewnątrzkomorowe.

Tuzy dróg wzrokowych (OPT) są częstym znaleziskiem. OPT jest zwykle zlokalizowany w regionach przedchiasmowym, chiasmowym i postchiasmowym. Masywne zajęcie układu wzrokowego może uszkodzić nerwy wzrokowe i doprowadzić do ślepoty. Druga córka z tej rodziny straciła wzrok w lewym oku z powodu zajęcia nerwu wzrokowego. Była leczona radioterapią, ale w niektórych doniesieniach radioterapia wiąże się z istotną zachorowalnością.

Objawy ze strony narządu wzroku stwierdzono u 72% pacjentów z NF1 w badaniu przeprowadzonym przez Shapiro i wsp. Według badania przeprowadzonego przez D’Ambrosio i wsp, 66% jego pacjentów z NF1 miało co najmniej jedną wewnątrzustną manifestację choroby, a 58% prezentowało manifestacje w szczęce i żuchwie, które zostały wykryte na panoramicznych zdjęciach radiologicznych.

Neurofibromas mogą pojawić się w każdej tkance, miękkiej lub twardej, w jamie ustnej. Najczęściej zajętym miejscem jest język.

Shapiro i wsp. stwierdzili, że zajęcie dziąseł wynosi 5%.

Zlokalizowane nerwiakowłókniaki jamy ustnej zwykle występują jako bezobjawowe guzki pokryte normalnie zabarwioną błoną śluzową. Jednakże, gdy sąsiadują z nerwami czaszkowymi, mogą upośledzać funkcje motoryczne nerwu twarzowego, nerwu nadgarstkowego lub wrażliwość nerwu trójdzielnego. Pierwszy potomek miał trzy zlokalizowane nerwiakowłókniaki w jamie ustnej. Jeden po lewej stronie podniebienia i dwa w okolicy podjęzykowej.

Zmiany radiologiczne w przypadku nerwiakowłókniaków jamy ustnej to poszerzenie kanału żuchwy, otworu żuchwy i otworu mentalnego. Stwierdziliśmy te cechy u pierwszego potomka .

Panoramiczny widok pierwszego potomka

Histologicznie, nerwiakowłókniaki składają się z mieszaniny komórek Schwanna, komórek perineurialnych i fibroblastów endoneurialnych, które nie są kapsułkowane. Komórki Schwanna stanowią około 36 do 80% komórek zmiany. Stanowią one dominujący typ komórek i zazwyczaj mają poszerzone jądra o pofałdowanym kształcie i ostrych rogach. W obrazie mikroskopu elektronowego widoczne są komórki Schwanna obejmujące aksony. W mikroskopie optycznym można je uwidocznić za pomocą barwienia srebrem, acetylocholinoesterazą lub technik immunohistochemicznych. Szacuje się, że od 0,7 do 31% komórek to komórki okołonaczyniowe. W bardzo niewielu przypadkach te typy komórek mogą dominować.

Zmiany nerwiakowłókniakowe zwykle rozwijają się powoli, bez bólu, ale w okresie wzrostu, dojrzewania lub ciąży ich ewolucja może ulec przyspieszeniu.

Występowanie wielonarządowe NF1 wymaga wielodyscyplinarnego podejścia. Ponieważ nie istnieje leczenie farmakologiczne NF1, postępowanie musi być ukierunkowane na zapobieganie i kontrolę powikłań. Chociaż częstość transformacji złośliwej NF1 jest niska (3-5%), nowotwory te mogą powodować inne problemy kliniczne, w tym zaburzenia estetyczne i funkcjonalne. Leczenie chirurgiczne nie zawsze jest więc zadowalające, gdyż całkowite usunięcie dużych, a także mnogich zmian jest bardzo trudne. Interwencja chirurgiczna jest wskazana, gdy funkcja pacjenta jest upośledzona. Należy rozważyć ryzyko, możliwość wystąpienia powikłań oraz spodziewane korzyści wynikające z takiego postępowania. W tej rodzinie pierwsza z potomstwa była wcześniej ośmiokrotnie operowana i z powodu rozległości zmian miała porażenie twarzy i jej zniekształcenie, ale zmiany nawróciły, a nawet objęły ucho, okolicę podjęzykową i podniebienie. Miała również kilka nerwiakowłókniaków na ciele. Odbyła kilka konsultacji u wielu specjalistów i ze względu na bliskość zmian do nerwów wszyscy oni uważali, że zmian nie należy usuwać. Ze względu na bliskość nerwów twarzowego i podgłośniowego nie mogliśmy wyciąć wszystkich nerwiaków w jamie ustnej. Jednak ze względu na ryzyko transformacji złośliwej zdecydowaliśmy się na wykonanie biopsji nacinającej ze zmiany podjęzykowej i jednego nerwiaka skórnego pierwszego potomka. Na szczęście nie stwierdzono transformacji złośliwej, a rozpoznanie brzmiało: nerwiakowłókniak. W badaniu histopatologicznym skóry i zmiany w jamie ustnej stwierdzono nieunaczyniony guz, składający się z komórek o wrzecionowatych, falistych jądrach. Następnie usunięto cały pozostały nerwiakowłókniak podniebienny.

Cechy immunohistochemiczne nerwiakowłókniaka jamy ustnej u pierwszego potomka

Trzeci potomek miał przetokę tętniczo-żylną z powodu wcześniejszej operacji mózgu w dzieciństwie w celu leczenia napadów. Radioterapia lub chemioterapia nie były zalecane. Kiedy trafił do naszego oddziału, miał kilka nieleczonych zębów i korzeni zębowych. Usunęliśmy wszystkie pozostałe korzenie i skierowaliśmy go do Zakładu Protetyki Stomatologicznej.

Pacjenci z NF1 mogą być konsultowani genetycznie. Pacjenci ci powinni być poinformowani, że zaburzenie to jest dziedziczone autosomalnie dominująco, a dziedziczność wynosi 50% u obu płci. Ponieważ NF1 jest jedną z najczęstszych chorób genetycznych, a objawy w jamie ustnej stwierdza się w prawie 72% przypadków, stomatolodzy powinni być świadomi charakterystyki tej choroby. Ważne jest prowadzenie długoterminowej obserwacji, ze względu na powikłania miejscowe i ryzyko transformacji złośliwej. W przypadkach szybkiego wzrostu wielkości nerwiakowłókniaka i obecności dolegliwości bólowych należy rozważyć prawdopodobieństwo transformacji złośliwej. Należy wykonać biopsję nacinającą w celu oceny histopatologicznej.