PMC

Discussion

Cyclosporin A jest lekiem immunomodulującym/immunosupresyjnym, który hamuje aktywność komórek T-helper. Ponieważ komórki T regulują większość przewlekłych odpowiedzi immunologicznych, cyklosporyna ma szerokie działanie przeciwzapalne (9). Jej wskazania systemowe obejmują obecnie wiele chorób autoimmunologicznych. Ostatnio cyklosporyna A jako inhibitor kalcyneuryny została z powodzeniem zastosowana do kontroli atopowego zapalenia skóry (AZS) u psów (10-13).

Epidemiologię nowotworów gruczołów okołoodbytowych i ich związek z endogennymi hormonami płciowymi opisano u 472 psów (4). Nowotwory gruczołów okołoodbytowych są zwykle wolno rosnące, a gruczolaki rozpoznawane są około 4,5 razy częściej niż raki (14). Guzy te występują głównie u psów płci męskiej, a utrzymywanie się receptorów androgenowych w gruczolakach gruczołu krokowego przez cały okres progresji nowotworu stanowi dowód na hormonozależność tych guzów (15). W leczeniu gruczolaków gruczołu okołoodbytowego najczęściej stosuje się resekcję chirurgiczną, w tym kastrację u psów płci męskiej; jednak częstym powikłaniem po interwencji chirurgicznej jest nietrzymanie stolca, ponieważ mięsień zwieracza odbytu przylegający do gruczołu okołoodbytowego może zostać uszkodzony podczas operacji. W opisywanym przypadku zleceniodawcy nie zgodzili się na kastrację psa, aby wykorzystać go do dalszej hodowli, dlatego zdecydowaliśmy się na zastosowanie wyłącznie leczenia cyklosporyną A, ze względu na jej działanie antyproliferacyjne. Wcześniejsze badania wykazały, że cyklosporyna A hamuje biosyntezę testosteronu in vivo (16) i in vitro (17). Sikka i wsp. (18) stwierdzili, że doustne podawanie cyklosporyny A upośledza syntezę testosteronu głównie poprzez hamowanie funkcji osi podwzgórzowo-przysadkowej. Zmniejszenie biosyntezy testosteronu w sposób zależny od dawki przypisuje się blokowaniu szlaku transdukcji sygnału (17). Sugerujemy, że biosynteza testosteronu została prawdopodobnie zahamowana w tym przypadku po zastosowaniu cyklosporyny A. Zmniejszenie wielkości gruczołu krokowego u tego psa może być spowodowane zahamowaniem wydzielania testosteronu, co może spowodować regresję łagodnego przerostu gruczołu krokowego (BPH). Tak więc objawy kliniczne BPH (tenesmus, uporczywy lub przerywany krwiomocz i krwawienie) mogą ulec poprawie poprzez obniżenie poziomu testosteronu. U tego psa nie zaobserwowano jednak zmian w zachowaniu seksualnym. Ponadto uważa się, że gruczolak gruczołu okołoodbytniczego współistniejący z uciskiem odbytnicy przez BPH spowodował u tego psa hematochezję.

Sjöholm (18) opisał hamujące właściwości cyklosporyny A na proliferację komórek insulinoma szczura, zawartość poliaminy i wydzielanie insuliny. Sugeruje się, że mechanizm tego antyproliferacyjnego działania wynika z cytotoksyczności cyklosporyny A. Cyklosporyna indukuje apoptozę w pokrewnych typach komórek poprzez mechanizm podobny do hamowania sygnalizacji kalcyneuryny/czynnika jądrowego aktywowanych komórek T (19,20). Mathews i Sukhiani (21) wykazali, że cyklosporyna A była skuteczna u psów z przetokami okołoodbytniczymi, co sugeruje się jako związane z zaburzeniami funkcji immunologicznych, ale dokładny mechanizm nie jest znany (2,21,22). Hernández i wsp. (23) wykazali, że cyklosporyna A hamuje migrację pierwotnych komórek śródbłonka i angiogenezę indukowaną przez czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), który przyczynia się do neowaskularyzacji guza i jest zwiększony w prawie każdym typie nowotworu. Ten czynnik wzrostu należy do rodziny obejmującej łożyskowy czynnik wzrostu (PGF), VEGF-B, VEGF-C i VEGF-D, z których każdy oddziałuje z innym receptorem kinazy tyrozynowej. Sygnalizacja przez te receptory jest blokowana przez cyklosporynę A, co powoduje zahamowanie wzrostu guza (24).

W naszym przypadku nie było dowodów na istnienie stanu zapalnego w obwodowej części gruczolaka. We wczesnym okresie prezentacji zmiana była owrzodzona, prawdopodobnie w wyniku ucisku wywołanego przez masę zajmującą przestrzeń. Próbka biopsyjna została pobrana z nieowrzodzonego obszaru masy i nie wykryto w niej komórek zapalnych. Nie można jednak wykluczyć obecności komponentu zapalnego, ponieważ nie cała masa została wycięta. Cyklosporyna może przyczynić się do ustąpienia stanu zapalnego nie tylko poprzez działanie przeciwzapalne, ale również poprzez zmniejszenie masy prawdopodobnie poprzez apoptozę, ale rzeczywisty mechanizm nie jest zrozumiały.

Chociaż psy są mniej podatne na działania niepożądane cyklosporyny A niż inne zwierzęta, na podstawie badań toksyczności u szczurów, myszy, królików i psów (25), u psów może rzadko wystąpić hiperplazja dziąseł i brodawczakowatość, wymioty, biegunkę, bakteriurię, bakteryjne zakażenia skóry, anoreksję, hirsuityzm, mimowolne drżenia, nefropatię, supresję szpiku kostnego i limfoplazmatoidalną dermatozę przy dawkach dobowych 20 do 30 mg/kg (26).

Potencjalne działania niepożądane u zwierząt w związku z leczeniem cyklosporyną A mogą być spodziewane na poziomie różnych działań niepożądanych zgłaszanych u ludzi. Hipertrichoza występuje u 50% do 80% ludzkich biorców przeszczepów przyjmujących cyklosporynę (27). Ostry ból kości, obrzęk stawów i parestezje kończyn były zgłaszane u ludzi przyjmujących cyklosporynę po przeszczepie nerki lub z powodu chorób o podłożu immunologicznym (28). Patricelli i wsp. (29) donosili, że kulawizna u psów otrzymujących cyklosporynę była związana z septycznym zapaleniem stawów i prawdopodobnie z nawrotem zapalenia panosteitis. U ludzi otrzymujących cyklosporynę zgłaszano efekty neuropsychologiczne, w tym drżenie, bóle głowy, depresję, niepokój, dezorientację i senność (30).

Ponieważ nigdy nie prowadzono badań nad wpływem cyklosporyny na gruczolaka gruczołu okołoodbytowego u zwierząt, autorzy kierowali się dawkowaniem i czasem trwania terapii podawanymi w badaniach nad przetoką okołoodbytniczą u psów. Optymalne dawkowanie i okres terapii w przypadku gruczolaka stercza wymaga zatem dalszych badań. Na podstawie dotychczasowych badań można jednak rozważyć różne plany terapeutycznego dawkowania cyklosporyny. Po pierwsze, cyklosporyna A jest najczęściej podawana doustnie w dziennej dawce 5 mg/kg w leczeniu atopowego zapalenia skóry u psów (31,32). Pomimo korzystnego działania cyklosporyny A, wysoki koszt cyklosporyny A uniemożliwia jej stosowanie w wielu przypadkach wymagających długotrwałego postępowania. Zastosowanie małej dawki cyklosporyny A w połączeniu z ketokonazolem było przedmiotem badań u psów z przetoką odbytu (33). Ketokonazol wydłuża okres półtrwania cyklosporyny A w sposób zależny od dawki, zmniejszając dawkę cyklosporyny A wymaganą do utrzymania terapeutycznych stężeń w surowicy od 56% do 90% (34).

Estrogen może być rozważany jako środek leczniczy hamujący wydzielanie testosteronu w gruczolaku gruczołu okołoodbytowego, gdy właściciele odmawiają kastracji. Jednakże, supresja szpiku kostnego i śmiertelna niedokrwistość anaplastyczna są poważnymi skutkami ubocznymi terapii estrogenowej. Od niedawna dostępna jest glukonian cynku/arginina do chemicznej kastracji szczeniąt w wieku od 3 do 10 miesięcy. Cynk powoduje atrofię jąder i zmniejsza spermatogenezę z jednoczesnym zmniejszeniem stężenia androgenów po wstrzyknięciu do miąższu jąder (35).

Cyklosporyna A była podawana przez 5 tyg. w opisywanym przypadku. Pies ten wykazywał umiarkowaną poprawę w zakresie zmian okołoodbytniczych i całkowitą remisję współistniejących objawów klinicznych. Brak objawów klinicznych utrzymywał się przez 6 miesięcy, prawdopodobnie z powodu opisanego powyżej działania antyproliferacyjnego i przeciwzapalnego cyklosporyny A. Informacje dotyczące mechanizmu i działania cyklosporyny na gruczolaka gruczołu okołoodbytowego i inne formy nowotworów u psów są wymagane w badaniach na dużą skalę.

Podsumowując, jest to pierwsze doniesienie opisujące postępowanie i rokowanie w przypadku gruczolaka gruczołu okołoodbytowego z długotrwałym podawaniem cyklosporyny A bez radioterapii i resekcji chirurgicznej. Celem tego badania było określenie, czy systemowe podawanie cyklosporyny może zmniejszyć aktywność proliferacyjną gruczolaka gruczołu okołoodbytniczego u psa. CVJ

.