PMC

IUSDEC AND THE MODULATION OF AROUSAL AND CONSOLIDATION

Inne związki, poza aminami, mogą modyfikować retencję pamięci w następstwie dwufazowej, nieliniowej zależności dawka-efekt, prawdopodobnie działając na poziomy emocjonalne pobudzenia, oddziałując na osoczowy układ epinefryna-mózg- noradrenalina. Na przykład, ścisły związek pomiędzy poziomem aminy i endorfin lub glukozy był wielokrotnie opisywany (Gold i Zornetzer, 1983; McGaugh, 1989a). Nie dziwi więc, że sugeruje się istnienie związku między poziomem tych związków a pobudzeniem. Jest dość interesujące, że odwrócenie wpływu na retencję pamięci przy wysokich dawkach epinefryny wynikało z faktu, że epinefryna powodowała uwalnianie β-endorfin przy tych dawkach (Introini-Collison i McGaugh 1987). Endorfiny, systematycznie podawane szczurom, powodowały zaburzenie retencji biernego unikania i ułatwiały wygaszanie aktywnego unikania po IUSDEC (Gaffori i De Wied 1982). Dość jednoznacznym dowodem na to, że upośledzenie pamięci wywołane wysokimi dawkami epinefryny wynika z uwalniania peptydów opioidowych, było wykazanie, że efekt ten jest blokowany przez nalokson (Introini-Collison i McGaugh 1987). Z drugiej strony, ogólnoustrojowe podanie antagonistów opioidowych samo w sobie powodowało wzmocnienie pamięci, zarówno w teście biernego unikania u myszy (Introini-Collison i McGaugh 1987), jak i pamięci rozpoznawczej u małpy (Aigner i Mishkin 1988). Efekt prokognitywny następował po IUSDEC.

Zasugerowano, że działanie epinefryny na pamięć może być pośredniczone, przynajmniej częściowo, przez uwalnianie glukozy (Gold, 1988). Po-treningowe systemowe iniekcje glukozy wywołują nieliniowy, zależny od dawki wpływ na retencję hamującego unikania, podobny do tego, jaki odnotowano po podaniu epinefryny (Gold, 1986). Co więcej, poziom glukozy w osoczu mierzony wkrótce po treningu różni się w zależności od intensywności wstrząsów nożnych stosowanych w treningu. Co ciekawe, ogólnoustrojowe, potreningowe podanie glukozy zwiększało skuteczność retencji odpowiedzi habituacyjnej w otwartym polu u myszy, podczas gdy podanie insuliny działało odwrotnie. Efekty działania obu związków przebiegały zgodnie z zasadą IUSDEC (Kopf i Baratti 1999). Ponieważ glukoza łatwo przedostaje się do mózgu, być może wpływa ona na pamięć poprzez bezpośredni wpływ na mózgowe glukoreceptory (Oomura i in., 1988). Co więcej, potreningowe podawanie glukozy do naczyń mózgowych wywołuje zależny od dawki wpływ na retencję (Lee et al., 1988).

Ułatwienie procesów pamięciowych jest zgłaszane, gdy amfetamina jest podawana wkrótce po doświadczeniu treningowym. W sposób podobny do kilku innych środków adrenergicznych, ogólnoustrojowe podawanie amfetaminy wywiera działanie IUSDEC na procesy pamięciowe. We wczesnych badaniach zgłaszano ułatwienie pamięci po potreningowym podaniu amfetaminy w małych dawkach: większe dawki okazały się nieskuteczne w zmianie apetycznej reakcji dyskryminacyjnej (Krivanek i McGaugh 1969). Podobnie, wysokie dawki amfetaminy po treningu powodowały zaburzenia pamięci w paradygmacie hamującego unikania w pojedynczej próbie (Weissman, 1967). Amfetamina działa poprzez obwodowe mechanizmy katecholaminowe: centralne podawanie amfetaminy nie miało wpływu na retencję (Martinez et al., 1980).

Powszechnie wiadomo, że pobudzenie emocjonalne aktywuje również oś podwzgórze-przysadka-nadnercza, podnosząc poziom kortykosteronu w osoczu. Wiele dowodów wskazuje na to, że glikokortykoidy wpływają na konsolidację pamięci długotrwałej (De Kloet i in., 1999; Roozendaal 2000). Wykazano, że ich wpływ na pamięć ma charakter zależności w kształcie odwróconej litery U. Ostre podawanie kortykosteronu wpływa na deficyt pamięci przestrzennej wywołany adrenalektomią u dorosłych szczurów w sposób dwufazowy (McCormick i in., 1997). Ostre, potreningowe podanie niskich dawek glikokortykoidów zwiększa konsolidację pamięci, w sposób bardzo podobny do wpływu epinefryny na pamięć przestrzenną (Sandi i in., 1997) oraz na warunkowanie strachu (Pugh i in., 1997; Cordero i Sandi 1998). Z drugiej strony wydaje się, że układy adrenergiczny i hormonalny glikokortykoidowy współdziałają ze sobą, wpływając na konsolidację pamięci. W rzeczywistości, blokada kortykosteronowej odpowiedzi na stres, za pomocą inhibitora syntezy kortykosteronu metyraponu, zapobiega inhibicyjnemu wzmocnieniu retencji unikania indukowanemu przez potreningowe zastrzyki epinefryny lub ekspozycję na stres psychologiczny (Roozendaal i in., 1996; Liu i in., 1999).

W ludzi, IUSDEC związek zgłoszony między poziomem glikokortykoidów i funkcji poznawczych został wyjaśniony jako spowodowany zwiększonym pobudzeniem. Circadian variations of the effect of corticosterone oral administration on a free recall test in young humans were measured (Fehm-Wolfsdorf et al., 1993). Podawanie kortykosteronu tłumiło zwiększoną wydajność poznawczą w godzinach porannych, kiedy poziom endogennego kortykosteronu jest najwyższy, podczas gdy nie miało wpływu na wydajność poznawczą, gdy podawano go w nocy, kiedy kortykosteron jest w najniższym stężeniu. Prawdopodobnie wysoki poziom endogennego kortykosteronu rano odpowiadał szczytowi funkcji w kształcie odwróconej litery U między poziomem kortykosteronu a wydajnością poznawczą, a podanie kortykosteronu w tym czasie przesunęło wydajność w kierunku spadku. Przeciwnie, podawanie kortykosteronu wieczorem (przy niskich poziomach endogennego kortykosteronu) mogło nie być wystarczające do zwiększenia wydajności poznawczej w kierunku szczytu funkcji w kształcie odwróconej litery U, wpływając na procesy pobudzenia i selektywnej uwagi. Zależność w kształcie odwróconej litery U między kortykosteroidami a pamięcią doprowadziła do pytania, czy proces ten obejmuje przeciwstawne lub synergiczne procesy, które mogłyby być pośredniczone przez dwa typy receptorów steroidów nadnerczowych, o których istnieniu w mózgu donoszono: receptory mineralokortykoidowe (typ I) i receptory glikokortykoidowe (typ II). Kiedy mierzono wydajność w labiryncie Y szczurów, którym podawano antagonistów receptorów typu I lub typu II, tylko grupa leczona antagonistami typu II wykazywała upośledzoną wydajność pamięci przestrzennej (Conrad i in., 1996). Następnie autorzy wykazali, że jeśli IUSDEC wyjaśnia wyniki uzyskane w zakresie sprawności pamięci przy różnych dawkach kortykosteronu, może to być związane jedynie z aktywacją receptorów typu II (Conrad i in., 1999).

Doniesienie, że wpływ glikokortykoidów na wzmocnienie konsolidacji pamięci zależy od emocjonalnie pobudzającej zawartości podawanej stymulacji (Sandi, 1998; Buchanan i Lovallo 2001), jest zgodne z obszernymi dowodami wskazującymi, że aktywacja noradrenergiczna w migdałku jest zaangażowana w pośredniczenie w wpływie glikokortykoidów na konsolidację pamięci (De Quervain i in., 1998; Roozendaal 2000, 2002). Infuzja do amygdali podstawno-bocznej, bezpośrednio po treningu, specyficznego agonisty typu II RU28362 zwiększa wydajność retencji, podczas gdy infuzja antagonisty typu II RU38486 upośledza wydajność retencji (Roozendaal i McGaugh 1997). Selektywne zmiany w tym jądrze blokują wzmocnienie retencji wywołane przez systemowe zastrzyki deksametazonu po treningu (Roozendaal i McGaugh 1996). Tak więc wpływ glukokortykoidów na konsolidację pamięci zależy od funkcji podstawno-bocznego jądra migdałowatego. Ponadto, grupy komórek noradrenergicznych w jądrze drogi samotnej i locus coeruleus wykazują dużą gęstość receptorów typu II (Harfstrand i in., 1987). Potreningowa aktywacja tych receptorów na grupach komórek noradrenergicznych w jądrze szlaku samotnego indukuje wzmocnienie pamięci (Roozendaal i in., 1999). Jak przypomniano powyżej, jądro to rzutuje bezpośrednio do amygdali, a infuzja antagonisty β-adrenoreceptorów do jądra podstawno-bocznego blokuje to wzmocnienie pamięci wywołane glukokortykoidami (Roozendaal i in., 1999).

Nie wszystkie środki wpływające na pamięć, przypuszczalnie działające na poziom pobudzenia, działają poprzez obwodowe mechanizmy adrenergiczne. Po-treningowe podskórne zastrzyki ACTH wpływają na późniejsze wyniki retencji unikania. Wpływ na pamięć są zależne od dawki, natychmiast po treningu, systemowe podawanie umiarkowanych dawek ACTH zwiększyć, a wyższe dawki upośledzają pamięć w paradygmacie biernego unikania u szczura (Gold i van Buskirk 1976). Wykazano, że interakcja ACTH z poziomem stresu związanego z treningiem jest dość podobna do tej z aminami: pojedyncze podanie ACTH po próbie zwiększy retencję po treningu ze słabym wstrząsem stopy i pogorszy retencję treningu z silnym wstrząsem stopy (Gold i Zornetzer 1983). Ale, z drugiej strony, systemowe iniekcje ACTH nie produkują wiarygodne zmiany w epinefryny i noradrenaliny osocza. ACTH, a następnie, nie inicjuje adrenomedullary lub aktywność współczulną, która normalnie po wstrząsie stóp, a hormon ten musi zatem działać poprzez inne (prawdopodobnie centralne) mechanizmy (McCarty i Gold, 1981). ACTH cerebroventricular podawania albo po treningu lub 1 h przed testem retencji wzmocnione lub zakłócone biernego unikania odpowiedzi u szczura w zależności od dawki-arousal poziomów (Sahgal et al., 1983).

Podobnie, wazopresyny wpływ na uczenie się i pamięć zostały omówione jako ze względu na modulację poziomu pobudzenia emocjonalnego (Sahgal 1984; Ambrogi Lorenzini et al., 1991). W istocie, początkowo przedstawione wyniki pokazujące, że podanie wazopresyny po treningu ułatwiało procesy pamięciowe w sposób zależny od dawki, były przedstawiane jako dowód na to, że wazopresyna swoiście wzmacnia zdolności mnemotechniczne (De Wied i in., 1976). Późniejsze badania wykazały, że efekt ten przypuszczalnie wynikał z modyfikacji pobudzenia. Sahgal i in., (1983) stwierdzili, że podanie wazopresyny po próbie mózgowo-komorowej poprawiło wyniki niektórych szczurów w zadaniu biernego unikania, podczas gdy pogorszyło wyniki innych, i argumentowali, że egzogenna wazopresyna może zwiększać stan pobudzenia u szczurów. Tak więc zależność poziom amin – intensywność wstrząsu sugeruje, że jeśli zwierzę jest w stanie niskiego pobudzenia przed leczeniem wazopresyną, to wzrost pobudzenia ułatwi wykonanie zadania. Jednakże, jeśli zwierzę znajduje się w stanie optymalnego lub wysokiego pobudzenia, dalszy wzrost pobudzenia pogorszy wydajność. Zaproponowano, że wazopresyna może być zaangażowana w wybór stanu wysokiego pobudzenia lub w regulację pobudzenia przez noradrenergiczny pęczek grzbietowy (Sahgal 1984). Wreszcie, oksytocyna, kolejny produkt neurosekrecyjny układu podwzgórze-neurohipofizjologia, wydaje się mieć działanie przeciwstawne do wazopresyny. Oksytocyna upośledza sprawność biernego unikania po podaniu systemowym po próbie, a efekt ten jest zależny od dawki w sposób dwufazowy (Bohus i in., 1978; Boccia i in., 1998).

Jak stwierdzono we Wstępie, w kilku pracach hipoteza o związku między IUSDEC a stanem pobudzenia emocjonalnego nie została omówiona ani przedstawiona. Na przykład stwierdzono, że podanie D-cykloseryny (agonisty NMDA) wzmacnia pamięć rozpoznawczą u małp, po systemowym podaniu przedtestowym (Matsuoka i Aigner 1996) oraz że γ-L-glutamylo-L-asparaginian i D-2-amino-5-fosfonowalerian (obaj antagoniści NMDA) po podaniu domózgowo-zewnątrzkomorowym po treningu zaburzają zachowanie aktywnej reakcji unikania u myszy (Mathis i in., 1991). Podanie domózgowe po treningu 2-deoksy-D-galaktozy (związek antagonizujący fukozylację glikoprotein) zakłóca zachowanie biernej reakcji unikania u szczura (Ambrogi Lorenzini i in., 1997). Ogólnoustrojowe podanie nootropu minapryny przed treningiem wzmacnia aktywną reakcję unikania u szczura (Ambrogi Lorenzini i in., 1993). Śródmózgowe podanie neuropeptydu PACAP-38 nasila bierną reakcję unikania u szczura (Sacchetti i in., 2001). Ten sam związek wywołuje podobny efekt dawka-odpowiedź w odniesieniu do pobudliwości preparatu plastra hipokampa szczura in vitro (Roberto i in., 2001). Po-treningowe śródkampowe podanie nifedypiny (blokera kanałów Ca++ z klasy dihydropirydyn) zwiększa retencję hamującego unikania step-down u szczura (Lee i Lin 1991; Quevedo i in., 1998). We wszystkich tych przypadkach Autorzy opisali IUSDEC, ale nie omówili jego możliwych mechanizmów. W niektórych przypadkach znalezisko to zostało wytłumaczone poprzez zasugerowanie po prostu obniżenia regulacji lub tolerancji. W przypadku inhibitorów cholinesterazy wysunięto hipotezę, że aktywacja autoreceptorów presynaptycznych może odgrywać rolę w zmniejszaniu aktywności tych związków (Braida i in., 1998). W jednym z wczesnych badań wykazano, że ogólnoustrojowe podanie fizostygminy po treningu wpływa na przetwarzanie pamięciowe apetycznego zadania uczenia się w labiryncie u szczurów, ponownie zgodnie z trendem IUSDEC (Stratton i Petrinovich 1963). Podobnie, nowsze inhibitory acetylocholinoesterazy (MF201, MF268) antagonizowały indukowaną skopolaminą amnezję w zadaniach pamięci przestrzennej u szczurów w niskich, ale nie w wysokich dawkach (przedprocesowe podanie doustne) (Braida i in., 1996, 1998), podobnie jak w przypadku innych agonistów cholinergicznych i inhibitorów cholinesterazy, które poprawiają wyniki w niskich dawkach, ale są nieskuteczne w wyższych (Flood i in., 1981; Wanibuchi i in., 1994; Waite i Thal 1995).