Pharmacodynamic Properties of Antiplatelet Agents

Inhibitory cyklooksygenazy-1

Jedną z konsekwencji aktywacji płytek krwi jest uwolnienie kwasu arachidonowego (AA) z pozycji sn-2 w fosfolipidach błonowych przez cytozolową fosfolipazę A2. AA jest następnie przekształcany do niestabilnego intermediatu prostaglandyny (PG) G2/H2. W płytkach krwi obie reakcje są katalizowane przez enzym syntazę PGH-1, która wykazuje aktywność cyklooksygenazy (COX)-1 i hydroperoksydazy. Aktywność COX-1 przekształca AA do PGG2, który jest następnie przekształcany do PGH2 przez aktywność hydroperoksydazy syntazy PGH-1 (Rysunek 1). Syntaza PGH-1 jest potocznie określana jako COX-1. W płytkach krwi PGH2 jest następnie metabolizowana do TxA2 przez syntazę TxA2. W komórkach śródbłonka PGH2 jest metabolizowana do prostaglandyny I2 (PGI2) przez syntazę PGI2, a w innych tkankach do różnych prostanoidów przez tkankowo specyficzne izomerazy (ryc. 1). TxA2 jest silnym agonistą płytek krwi. Zahamowanie COX-1 znacząco hamuje zależną od TxA2 aktywację płytek krwi, ale nie wpływa na inne szlaki aktywacji płytek krwi. Aspiryna jest nieodwracalnym inhibitorem COX-1 i przez wiele dziesięcioleci stanowiła podstawę terapii przeciwpłytkowej. Alternatywą dla aspiryny jest triflusal (rysunek 1).

Aspiryna

Aspiryna (kwas acetylosalicylowy) pozostaje od ponad 50 lat kamieniem węgielnym terapii przeciwpłytkowej dzięki udowodnionym korzyściom klinicznym i bardzo dobremu profilowi opłacalności. Aspiryna selektywnie i nieodwracalnie acetyluje grupę hydroksylową pojedynczej reszty serynowej w pozycji 529 w łańcuchu polipeptydowym syntazy PGH-1. W ten sposób aspiryna hamuje aktywność COX-1, ale nie wpływa na aktywność hydroperoksydazy syntazy PGH-1. Poprzez blokowanie COX-1, produkcja TxA2 jest zmniejszona, co prowadzi do zmniejszenia agregacji płytek krwi.

Do całkowitego zahamowania agregacji płytek krwi przez aspirynę konieczne jest zahamowanie wytwarzania TxA2 o >90%, co można osiągnąć stosując dawkę nawet 30 mg/dobę. Gdy płytki krwi są narażone na działanie aspiryny, COX-1 ulega dezaktywacji i pozostaje nieaktywny przez pozostały czas życia płytki, czyli 7-10 dni. Wynika to z faktu, że komórki te są anukleowane i nie są w stanie syntetyzować nowego, aktywnego COX-1. Tak więc przywrócenie prawidłowej funkcji płytek krwi po podaniu aspiryny następuje tylko dzięki produkcji nowych płytek. Należy zauważyć, że jedna siódma płytek krwi w krążeniu odnawia się co 24 h; dlatego do 30% krążących płytek krwi może wykazywać prawidłową produkcję TxA2 po zaprzestaniu podawania aspiryny przez 48 h. W związku z tym należy raczej preferować codzienne podawanie aspiryny niż podawanie jej co drugi dzień. Należy podkreślić, że w małych dawkach aspiryna nie wpływa na działanie COX-1 komórek śródbłonka i dlatego nie zmniejsza produkcji PGI2, który ma wiele korzystnych działań, w tym silne działanie przeciwpłytkowe.

Aspiryna poprawia wyniki kliniczne we wszystkich zespołach sercowo-naczyniowych (CV) w prewencji pierwotnej i wtórnej, w tym w ostrych incydentach. U pacjentów z grupy wysokiego ryzyka aspiryna istotnie zmniejsza ryzyko zgonu z przyczyn naczyniowych o około 15% i zdarzeń naczyniowych bez zgonu o około 30%, co wykazano w metaanalizie ponad 100 dużych badań z randomizacją. Skuteczność aspiryny w prewencji pierwotnej zdarzeń CV jest mniejsza, a jej zalecanie w tym zakresie jest przedmiotem dyskusji ze względu na fakt, że korzyści niedokrwienne mogą być zniwelowane przez powikłania krwotoczne. Mimo powszechnego stosowania aspiryny, jej optymalna dawka zapewniająca skuteczność i bezpieczeństwo pozostaje przedmiotem dyskusji. W związku z tym w badaniu CURRENT-OASIS 7 wykazano, że dobowa dawka aspiryny wynosząca 300 mg daje podobne wyniki w zakresie skuteczności, bez różnicy w ryzyku poważnych powikłań krwotocznych w porównaniu z dobową dawką 75 mg u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW). Przy braku nawracającego niedokrwienia mała dawka aspiryny może być leczeniem z wyboru w terapii podtrzymującej u wszystkich pacjentów po ACS, niezależnie od tego, czy podejmowane jest podejście inwazyjne czy medyczne.

W kilku badaniach przeprowadzonych w ostatnich latach sugerowano, że część pacjentów (5-65%) wykazuje hiporeaktywność (oporność) na leczenie aspiryną, która może być związana z nawracającymi zdarzeniami niedokrwiennymi. Oporność na aspirynę może być również spowodowana wysoką aktywnością kallikreiny w osoczu, co może prowadzić do zwiększonej generacji trombiny w odpowiedzi na uszkodzenie naczynia. Pomiary aktywności COX-1 w płytkach krwi pacjentów leczonych aspiryną wskazują jednak, że biochemiczną oporność na aspirynę obserwuje się u mniej niż 1% chorych. W związku z tym oporność na aspirynę może wynikać z kilku przyczyn, takich jak: mała podatność, interferencja z NLPZ oraz glikacja białek występująca w cukrzycy typu 2. Zwiększony obrót płytek krwi, obserwowany w różnych chorobach, takich jak OZW, choroba tętnic obwodowych i angiopatia cukrzycowa, związany z szybszym ponownym pojawianiem się nowo powstałych, nieaspirynowanych płytek, może również odpowiadać za aspirynooporność. Rola czynników genetycznych w oporności na aspirynę jest kontrowersyjna. Wiele badań koncentrowało się na genie kodującym COX-1 – PTGS1. Jednak wyniki dotyczące związku między polimorfizmami pojedynczych nukleotydów w obrębie PTGS1 a biochemiczną opornością na aspirynę są niespójne. Sugeruje się, że enzym COX-2 w komórkach zapalnych odgrywa rolę w oporności na aspirynę. Wstępne analizy farmakogenomiczne wykazały związek między polimorfizmami w PTGS2, genie kodującym COX-2, a skutecznością aspiryny w zmniejszaniu stężenia stabilnego metabolitu TxA2 – TxB2.

Triflusal

Triflusal, czyli kwas 2-(acetyloksy)-4-(trifluorometylo) benzoesowy, jest lekiem przeciwpłytkowym o budowie chemicznej podobnej do aspiryny, ale o innym profilu farmakokinetycznym i farmakodynamicznym. Lek podawany jest doustnie, a jego biodostępność waha się od 83 do 100%. Wiąże się prawie całkowicie (99%) z białkami osocza i łatwo przekracza bariery organiczne. Triflusal jest deacetylowany w wątrobie, tworząc swój główny metabolit – kwas 2-hydroksy-4-trifluorometylo-benzoesowy (HTB). W przeciwieństwie do nieaktywnego metabolitu aspiryny – kwasu salicylowego, HTB wykazuje aktywność przeciwpłytkową i ma długi okres półtrwania w osoczu, wynoszący około 40 h. Triflusal nieodwracalnie hamuje COX-1 i zmniejsza wytwarzanie TxA2, ale w mniejszym stopniu niż aspiryna (ryc. 1 & 2). Selektywnie hamuje COX-1 i metabolizm AA w płytkach krwi, zachowując syntezę PGI2 w komórkach śródbłonka naczyniowego. Oprócz hamowania aktywności płytkowej COX-1, triflusal, a w szczególności HTB hamują fosfodiesterazę, enzym, który degraduje cykliczne nukleotydy cAMP i cGMP, z których oba hamują funkcję płytek krwi.

Triflusal ma podobną skuteczność do aspiryny w profilaktyce wtórnej zdarzeń naczyniowych u pacjentów z ostrym zawałem serca i udarem mózgu, natomiast zmniejsza częstość występowania krwotoków wewnątrzczaszkowych i żołądkowo-jelitowych w porównaniu z aspiryną. Należy zauważyć, że triflusal jest dobrze tolerowany u pacjentów z astmą indukowaną aspiryną. Skuteczność triflusalu w stosunku do klopidogrelu w prewencji wtórnej udaru mózgu wśród pacjentów z polimorfizmem CYP2C19 zostanie określona w trwającym badaniu MAESTRO.