Pembrolizumab

Pembrolizumab został wynaleziony przez naukowców Gregory’ego Carvena, Hansa van Eenennaama i Johna Dulosa w firmie Organon, po czym współpracowali oni z Medical Research Council Technology (która stała się LifeArc) począwszy od 2006 roku, w celu humanizacji przeciwciała; Schering-Plough nabył Organon w 2007 roku, a Merck & Co. nabył Schering-Plough dwa lata później. Carven, van Eenennaam i Dulos zostali uznani za Wynalazców Roku przez Intellectual Property Owners Education Foundation w 2016 r.

Program rozwoju dla pembrolizumabu był postrzegany jako wysoki priorytet w Organon, ale niski w Schering i później Merck. Na początku 2010 r. firma Merck zakończyła rozwój i rozpoczęła przygotowania do out-licencji. Później, w 2010 roku, naukowcy z Bristol Myers Squibb opublikowali w The New England Journal of Medicine pracę pokazującą, że ich inhibitor punktów kontrolnych, ipilimumab (Yervoy), okazał się bardzo obiecujący w leczeniu przerzutowego czerniaka oraz że drugi inhibitor punktów kontrolnych firmy Bristol-Myers Squibb, niwolumab (Opdivo), jest również obiecujący. Firma Merck w tamtym czasie miała niewielkie zaangażowanie lub doświadczenie w dziedzinie onkologii lub immunoterapii, ale zrozumiała szansę i zareagowała zdecydowanie, reaktywując program i zgłaszając IND pod koniec 2010 roku. Na przykład Martin Huber był jednym z niewielu starszych pracowników firmy Merck z dużym doświadczeniem w opracowywaniu leków na raka płuc, ale awansował na wyższe stanowisko kierownicze i nie był już zaangażowany w rozwój produktu. Zrezygnował ze swojej funkcji, aby kierować rozwojem klinicznym pembrolizumabu na raka płuc.

Naukowcy w firmie argumentowali za opracowaniem diagnostyki towarzyszącej i ograniczeniem testowania leku tylko do pacjentów z biomarkerami wskazującymi na prawdopodobieństwo uzyskania odpowiedzi, na co otrzymali zgodę od zarządu. Niektórzy, w tym akcjonariusze i analitycy, krytykowali tę decyzję, ponieważ ograniczała ona potencjalny rozmiar rynku dla leku, podczas gdy inni twierdzili, że zwiększała ona szanse na udowodnienie, że lek będzie działał i sprawi, że próby kliniczne będą szybsze. (Badania wymagałyby mniejszej liczby pacjentów ze względu na prawdopodobieństwo większej wielkości efektu). Szybkie działanie i zmniejszenie ryzyka niepowodzenia było niezbędne, aby dogonić firmę Bristol-Myers Squibb, która miała około pięciu lat przewagi nad firmą Merck. Badanie I fazy rozpoczęło się na początku 2011 roku, a Eric Rubin, który prowadził badanie nad czerniakiem, przekonywał i udało mu się wywalczyć rozszerzenie badania do około 1300 osób. Było to największe badanie I fazy, jakie kiedykolwiek przeprowadzono w onkologii, a pacjenci byli mniej więcej podzieleni między czerniaka i raka płuc.

W 2013 r. firma Merck po cichu złożyła wniosek i wygrała oznaczenie terapii przełomowej dla leku. Ta ścieżka regulacyjna była wtedy nowa i niezbyt dobrze rozumiana. Jedną z jej zalet jest to, że amerykańska FDA odbywa częstsze spotkania z twórcami leków, co zmniejsza ryzyko popełnienia przez twórców błędów lub nieporozumień powstałych między oczekiwaniami regulatorów a tym, co chcą zrobić twórcy. Było to pierwsze zastosowanie oznaczenia przez firmę Merck, a zmniejszenie ryzyka regulacyjnego było jednym z powodów, dla których kierownictwo było skłonne przeznaczyć zasoby firmy na rozwój.

W 2013 roku zmieniono nazwę United States Adopted Name (USAN) z lambrolizumabu na pembrolizumab. W tym samym roku opublikowano w The New England Journal of Medicine wyniki badań klinicznych w zaawansowanym czerniaku. Była to część dużego badania I fazy NCT01295827.

W dniu 4 września 2014 r. amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła pembrolizumab w ramach programu szybkiej ścieżki rozwoju. Jest on zatwierdzony do stosowania po leczeniu ipilimumabem lub po leczeniu ipilimumabem i inhibitorem BRAF u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, którzy są nosicielami mutacji BRAF.

Od 2015 r. jedynymi lekami celującymi w PD-1/PD-L1 na rynku były pembrolizumab i niwolumab, przy czym rozwój kliniczny w tej klasie leków został opisany w The New York Times.

Do kwietnia 2016 r. firma Merck złożyła wniosek o dopuszczenie leku do obrotu w Japonii i podpisała umowę z Taiho Pharmaceutical o współpromowaniu go w tym kraju.

W lipcu 2015 r. pembrolizumab otrzymał zgodę na dopuszczenie do obrotu w Europie.

W dniu 2 października 2015 r. amerykańska FDA zatwierdziła pembrolizumab do leczenia przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) u pacjentów, u których guzy wykazują ekspresję PD-L1 i u których zawiodło leczenie innymi chemioterapeutykami.

W lipcu 2016 r. amerykańska FDA przyjęła do przeglądu priorytetowego wniosek dotyczący nawracającego lub przerzutowego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (HNSCC) po chemioterapii opartej na platynie. Przyznały one przyspieszoną zgodę na stosowanie pembrolizumabu jako leku u pacjentów z nawrotowym lub przerzutowym (HNSCC) („niezależnie od barwienia PD-L1”) po progresji po chemioterapii opartej na platynie, na podstawie obiektywnych wskaźników odpowiedzi (ORR) w badaniu fazy Ib KEYNOTE-012 w sierpniu tego samego roku. Pełne zatwierdzenie zależało od wyników badania III fazy KEYNOTE-040 (NCT02252042), które trwało do stycznia 2017 r.

W maju 2017 r. pembrolizumab otrzymał przyspieszone zatwierdzenie od amerykańskiej FDA do stosowania w każdym nieresekcyjnym lub przerzutowym litym guzie z niedoborami naprawy niedopasowania DNA lub stanem wysokiej niestabilności mikrosatelitarnej (lub, w przypadku raka jelita grubego, guzami, które uległy progresji po chemioterapii). Zatwierdzenie to było pierwszym przypadkiem, w którym FDA zatwierdziła wprowadzenie leku na rynek wyłącznie na podstawie obecności mutacji genetycznej, bez ograniczeń dotyczących miejsca występowania nowotworu lub rodzaju tkanki, z której pochodzi. Zatwierdzenie opierało się na badaniu klinicznym 149 pacjentów z nowotworami o wysokiej niestabilności mikrosatelitarnej lub z niedoborem naprawy niedopasowania, którzy zgłosili się do jednego z pięciu badań jednoramiennych. Dziewięćdziesięciu pacjentów miało raka jelita grubego, a 59 pacjentów miało jeden z 14 innych typów nowotworów. Obiektywny odsetek odpowiedzi u wszystkich pacjentów wyniósł 39,6%. Wskaźniki odpowiedzi były podobne we wszystkich typach nowotworów, w tym 36% w raku jelita grubego i 46% w innych typach nowotworów. W szczególności, było 11 całkowitych odpowiedzi, a pozostałe częściowe odpowiedzi. Odpowiedzi utrzymywały się przez co najmniej sześć miesięcy u 78% pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie. Ponieważ badanie kliniczne było dość małe, firma Merck jest zobowiązana do przeprowadzenia dalszych badań po wprowadzeniu leku do obrotu, aby upewnić się, że uzyskane wyniki są wiarygodne. Pembrolizumab uzyskał oznaczenie leku sierocego dla SCLC w październiku 2017 r.

W czerwcu 2018 r. amerykańska FDA zatwierdziła pembrolizumab do stosowania zarówno w zaawansowanym raku szyjki macicy u pacjentów PD-L1 dodatnich, jak i w leczeniu dorosłych i dziecięcych pacjentów z opornym na leczenie pierwotnym chłoniakiem śródpiersia z dużych komórek B (PMBCL) lub u których nastąpił nawrót po dwóch lub więcej wcześniejszych liniach terapii.

W sierpniu 2018 r. amerykańska FDA zaktualizowała informacje dotyczące przepisywania atezolizumabu pembrolizumabu, aby wymagać stosowania zatwierdzonego przez FDA towarzyszącego testu diagnostycznego w celu określenia poziomu PD-L1 w tkance guza od pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym, którzy kwalifikują się do cisplatyny. W dniu 16 sierpnia 2018 roku FDA zatwierdziła test Dako PD-L1 IHC 22C3 PharmDx Assay (Dako North America, Inc.) jako towarzyszący test diagnostyczny do selekcji pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym, którzy nie kwalifikują się do leczenia cisplatyną, do leczenia pembrolizumabem. Badanie 22C3 określa ekspresję PD-L1 za pomocą połączonego wyniku pozytywnego (CPS) oceniającego barwienie PD-L1 w komórkach nowotworowych i odpornościowych. Od sierpnia 2018 r. pembrolizumab jest wskazany w leczeniu osób z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii zawierającej cisplatynę i których guzy wykazują ekspresję PD-L1, jak określono w teście zatwierdzonym przez FDA, lub u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do żadnej chemioterapii zawierającej platynę, niezależnie od statusu PD-L1.

W listopadzie 2018 r. amerykańska FDA przyznała przyspieszoną zgodę na stosowanie pembrolizumabu u osób z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC), które były wcześniej leczone sorafenibem.

W lutym 2019 r. amerykańska FDA zatwierdziła pembrolizumab do leczenia adiuwantowego pacjentów z czerniakiem z zajęciem węzła(ów) chłonnego(ych) po całkowitej resekcji. FDA przyznała wnioskowi oznaczenie leku sierocego.

W czerwcu 2019 r. amerykańska FDA przyznała przyspieszone zatwierdzenie pembrolizumabu dla osób z przerzutowym drobnokomórkowym rakiem płuca (SCLC) z progresją choroby na lub po chemioterapii opartej na platynie i co najmniej jednej innej wcześniejszej linii leczenia, a FDA zatwierdziła pembrolizumab do leczenia pierwszej linii pacjentów z przerzutowym lub nieresekcyjnym nawrotowym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (HNSCC). Pembrolizumab został zatwierdzony do stosowania w skojarzeniu z platyną i fluorouracylem (FU) u wszystkich pacjentów oraz jako pojedynczy lek u pacjentów, których guzy wykazują ekspresję PD-L1 (Combined Positive Score ≥1), jak określono w teście zatwierdzonym przez FDA. FDA rozszerzyła również planowane zastosowanie zestawu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx o zastosowanie jako towarzyszącego urządzenia diagnostycznego do selekcji pacjentów z HNSCC do leczenia pembrolizumabem jako pojedynczym lekiem.

W lipcu 2019 roku FDA zatwierdziła pembrolizumab dla pacjentów z nawrotowym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym, płaskonabłonkowym rakiem przełyku (ESCC), których guzy wykazują ekspresję PD-L1 (Combined Positive Score ≥10), jak określono w teście zatwierdzonym przez FDA, z progresją choroby po jednej lub więcej wcześniejszych liniach terapii systemowej. FDA zatwierdziła również nowe zastosowanie zestawu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx jako towarzyszącego urządzenia diagnostycznego do selekcji pacjentów do powyższego wskazania.

W czerwcu 2020 r. amerykańska agencja FDA zatwierdziła pembrolizumab jako monoterapię w leczeniu dorosłych i dzieci z nieresekcyjnymi lub przerzutowymi guzami litymi o wysokim obciążeniu mutacyjnym (TMB-H), zgodnie z wynikami testów zatwierdzonych przez FDA, u których nastąpiła progresja choroby po wcześniejszym leczeniu i u których nie ma zadowalających alternatywnych metod leczenia.