Oral Malignant Melanoma Initially Misdiagnosed as a Racial Pigmentation: A Case Report

Abstract

Czerniak złośliwy jamy ustnej (OMM) występuje rzadko, stanowiąc mniej niż 0,5% wszystkich nowotworów złośliwych jamy ustnej. Najbardziej dotkniętymi miejscami są podniebienie i dziąsła szczękowe. Badanie histologiczne jest ważne dla ustalenia rozpoznania każdej podejrzanej zmiany barwnikowej w jamie ustnej, głównie jeśli precyzyjne rozpoznanie kliniczne nie jest możliwe. Przedstawiamy jeden przypadek OMM, który 2 lata wcześniej został wstępnie rozpoznany jako rasowa pigmentacja w innym miejscu. Badanie kliniczne wykazało liczne plamki i guzki zlokalizowane na podniebieniu twardym i miękkim, dziąsłach i błonie śluzowej górnego wyrostka zębodołowego. Zmiany te były niebolesne i wykazywały zróżnicowanie kolorystyczne od ciemnoniebieskiego do czarnego. Analiza histologiczna wykazała obecność blaszek i gniazd atypowych melanocytów o różnych kształtach, takich jak komórki plazmacytoidalne, epitelioidalne i okrągłe, zlokalizowanych w powierzchownej warstwie rogowej, rozciągających się do tkanek głębokich. Kilka komórek nowotworowych zawierało zmienne ilości melaniny. Nie stwierdzono inwazji naczyń krwionośnych ani włókien nerwowych. Analiza immunohistochemiczna wykazała, że komórki nowotworowe były pozytywne dla HMB-45, melan-A, S-100 i negatywne dla AE1/AE3, co potwierdziło rozpoznanie czerniaka. Indeks znakowania Ki-67 wynosił około 25%. Pacjent odmówił jakiegokolwiek leczenia i zmarł 11 miesięcy później.

© 2016 The Author(s) Published by S. Karger AG, Basel

Wprowadzenie

Melanoma jest złośliwym schorzeniem, które powstaje z komórek melanocytów. Najczęściej rozwija się na skórze, jednak może dotyczyć także innych części ciała, w tym jamy ustnej.

Czerniak złośliwy jamy ustnej (OMM), w przeciwieństwie do czerniaka skóry, jest uważany za rzadką zmianę, występującą z częstością 0,4-1,8% wszystkich czerniaków i 0,5% wszystkich nowotworów złośliwych jamy ustnej. Etiologia OMM nadal nie jest zdefiniowana, w przeciwieństwie do czerniaka skóry, dla którego światło słoneczne i podłoże genetyczne są uważane za czynniki etiologiczne. Najczęstszymi miejscami występowania OMM w jamie ustnej są podniebienie i dziąsło szczękowe; rzadziej dotyczy to błony śluzowej warg i policzków oraz języka. Średni wiek pacjentów, u których rozpoznano OMM waha się od 40 do 60 lat. Nie ma predylekcji płciowej. Czarni Afrykanie, Japończycy i rdzenni Amerykanie są częściej dotknięte niż populacji europejskiej .

Histologicznie, czerniaki charakteryzują się proliferacją złośliwych melanocytów ułożonych wzdłuż warstwy podstawnej, mających potencjał do inwazji tkanek i przerzutów. Komórki te wykazują znaczny pleomorfizm, z szeroką gamą kształtów, takich jak okrągłe do wrzecionowatych, plazmacytoidalne, jasnokomórkowe i epitelioidalne, i mają wzór lity, pęcherzykowy, organoidalny lub pagetoidalny. Ich jądra są nieregularne i czasami hiperchromatyczne. Często dochodzi do inwazji naczyń krwionośnych i włókien nerwowych. Martwica, brak reakcji zapalnej i nie zawsze wykrywalna aktywność mitotyczna to inne cechy histologiczne tej choroby.

Celem niniejszego doniesienia jest opis przypadku OMM i podkreślenie znaczenia badania histologicznego.

Raport przypadku

80-letnia kobieta została skierowana do naszej kliniki w celu oceny i leczenia zmiany barwnikowej w jamie ustnej. W wywiadzie miała pigmentacje zdiagnozowane gdzie indziej 2 lata wcześniej jako pigmentacja rasowa. Badanie wewnątrzustne wykazało liczne zmiany reprezentowane przez plamki i guzki na podniebieniu twardym i miękkim, błonie śluzowej górnego wyrostka zębodołowego i dziąsłach (ryc. 1a, b). Miały one nieregularny kształt i barwę od ciemnoniebieskiej do czarnej. Wielkość zmian wahała się od 0,4 do 3,5 cm. Jedna z nich była owrzodzonym guzkiem powodującym niewielki dyskomfort. Nie stwierdzono wyczuwalnych palpacyjnie węzłów chłonnych okolicy głowy i szyi. Wykonano biopsję obejmującą wolne i przyczepione dziąsło oraz błonę śluzową wyrostka zębodołowego i poddano ją analizie histopatologicznej.

Badanie histologiczne (ryc. 2a, b) wykazało arkusze i gniazda melanocytów, niektóre o morfologii okrągłej, plazmacytoidalnej lub epitelioidalnej w powierzchownej warstwie rogowej, rozszerzające się do tkanek głębokich. Część z nich prezentowała okrągłe jądra różnej wielkości, zajmujące prawie całą cytoplazmę komórkową oraz wydatne nukleole. Nieliczne komórki nowotworowe zawierały zmienne ilości melaniny. Nabłonek pokrywający guz był atroficzny i nie zawierał melanocytów. Nie stwierdzono inwazji naczyń krwionośnych ani włókien nerwowych. Immunohistochemia wykazała komórki guza pozytywne dla HMB-45 (ryc. 3a), melan-A (ryc. 3b), S-100 (ryc. 3c), Ki-67 (ryc. 3d) i negatywne dla AE1/AE3 (nie pokazano), co potwierdziło rozpoznanie czerniaka. Indeks znakowania Ki-67 wynosił około 25%.

Pacjent odmówił wykonania pełnego badania (tj. tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego itp.) oraz jakiegokolwiek leczenia i zmarł 11 miesięcy później.

Dyskusja

Przedstawiliśmy przypadek OMM, który początkowo został błędnie zdiagnozowany jako prawdopodobna pigmentacja rasowa w innym miejscu 2 lata wcześniej. Rozpoznanie to postawiono biorąc pod uwagę jedynie aspekt kliniczny i nie wykonując analizy histologicznej. Znamiona nabyte i małe znamiona wrodzone wykazują wysoką częstość mutacji BRAF. W czerniaku skóry mutacja BRAF jest obecna w około 50% przypadków. Niemniej jednak w literaturze brak jest doniesień na temat potencjalnego wskaźnika transformacji złośliwej znamion melanocytowych w jamie ustnej lub innych zmian barwnikowych. W naszym przypadku nie możemy ustalić, czy czerniak powstał de novo, czy z istniejącej wcześniej łagodnej zmiany barwnikowej lub prekursora, ponieważ nie wykonano biopsji. Dlatego wszystkie podejrzane zmiany o asymetrycznym, nieregularnym kształcie, o zmiennym zabarwieniu i średnicy powinny być zbadane w celu uzyskania ostatecznej diagnozy. Diagnostyka różnicowa zmian barwnikowych obejmuje tatuaże, plamy melanotyczne w jamie ustnej, pigmentację rasową, znamiona, melanoacanthoma, czerniaka oraz choroby układowe, takie jak dysplazja włóknista wielopostaciowa, nerwiakowłókniakowatość, zespół mnogiej neoplazji endokrynnej, zespół Peutza-Jeghersa i choroba Addisona.

Początkowo OMM pojawia się jako bezobjawowa zmiana charakteryzująca się płaską plamką lub lekko uniesioną zmianą, która może później ulec uniesieniu i rozwinąć oznaki i objawy, takie jak obrzęk, owrzodzenie, krwawienie, ból i ruchomość zębów. Według literatury obrzęk jest uważany za główny powód konsultacji, a następnie krwawienie, źle dopasowane protezy, ból, zwiększona ruchomość zębów i opóźnione gojenie się gniazd ekstrakcji .

OMM występuje u dorosłych w każdym wieku, ale jest najbardziej powszechne u osób starszych. Aguas i wsp. badając 187 przypadków wykazali średnią wieku 67,5 lat, a nietypowy przypadek 9-letniego pacjenta opisali Lorenço i wsp. W literaturze nie ma zgody co do proporcji płci pacjentów, bez predylekcji płciowej lub z niewielką predylekcją do mężczyzn lub czasami do kobiet. Pod względem histologicznym komórki nowotworowe wykazują znaczny pleomorfizm, z szeroką gamą kształtów i wzorów, które mogą naśladować inne nowotwory, takie jak chłoniaki, raki słabo zróżnicowane, raki neuroendokrynne, mięsaki i guzy germinalne. Ponadto, rzadziej, czerniaki mogą być niepigmentowane, co powoduje trudności w diagnostyce klinicznej i są zazwyczaj rozpoznawane w późniejszym stadium. Dlatego stosowanie barwienia immunohistochemicznego jest ważnym narzędziem pomagającym odróżnić czerniaki od innych nowotworów złośliwych.

Pomocnymi markerami w diagnostyce czerniaka są S-100, HMB-45, melan-A i tyrozynaza. W tym przypadku zastosowano S-100, HMB-45 i melan-A.

S-100 jest bardzo czuły (około 97-100%), ale mało swoisty (75-87%). Niektóre raki, mięsaki (takie jak rhabdomyosarcomas, leiomyosarcomas i guzy osłonek nerwów obwodowych) oraz histiocytoza z komórek Langerhansa mogą być pozytywne dla S-100. HMB-45 i melan-A są uważane za bardziej specyficzne markery. HMB-45 rozpoznaje białko melanosomalne typu I związane z błoną komórkową, zwane PMEL17 lub białkiem gp100. Analiza przeciwciał HMB-45 i Ki-67 może być przydatna do odróżnienia pierwotnych czerniaków skóry od niektórych znamion. Melan-A jest obserwowany w melanosomach i retikulum endoplazmatycznym melanocytów. Ki-67 jest markerem proliferacji komórek nowotworowych, który jest powszechnie stosowany jako uzupełnienie w celu odróżnienia łagodnych znamion od czerniaka. Przy mniej niż 5% komórek dodatnich zmianę uważa się za łagodne znamię, natomiast przy 13-30% komórek dodatnich – za czerniaka złośliwego. W naszym przypadku stwierdzono około 25% komórek Ki-67-pozytywnych.

Przeciwciało multi-cytokeratin (AE1/AE3) jest podobno charakterystyczne dla komórek naskórka. Jest ono przydatne do odróżnienia czerniaka od raka i innych złośliwych nowotworów S-100-pozytywnych.

W literaturze dotyczącej OMM zaproponowano wiele czynników prognostycznych, takich jak wiek, stadium kliniczne, głębokość inwazji i inwazja naczyniowa. Jednak ze względu na rzadkość występowania tej choroby nie ustalono jeszcze kryteriów konsensusu. Zgodnie z klasyfikacją mikrostopniową Prasada i wsp. , która opiera się na inwazji tkanki w obrębie błony śluzowej, poziom I jest definiowany jako czerniak in situ, poziom II jako czerniak inwazyjny aż do lamina propria, a poziom III jako czerniak z głęboką inwazją tkanki. Nasz przypadek został zakwalifikowany do III stopnia, ponieważ złośliwe melanocyty dotarły do okostnej. Nie stwierdzono natomiast inwazji na naczynia krwionośne i włókna nerwowe. Czerniak ma początkową fazę zwaną radialną lub horyzontalną, która charakteryzuje się bocznie rozprzestrzeniającym się wzrostem złośliwych melanocytów tylko w obrębie nabłonka, reprezentując stadium in situ. Później, w fazie wzrostu pionowego, dochodzi do inwazji tkanek leżących u podłoża. OMM jest zwykle rozpoznawany w fazie pionowego wzrostu, co może tłumaczyć jego bardzo złe rokowanie.

W tym przypadku pacjent odmówił jakiegokolwiek leczenia i zmarł 11 miesięcy po rozpoznaniu. Wykazano, że wczesna identyfikacja czerniaka i jego leczenie poprzez radykalny zabieg chirurgiczny stanowią najważniejszą strategię leczenia. Można również zastosować skojarzenie z adiuwantowym napromienianiem. W przypadku wystąpienia przerzutów należy rozważyć zastosowanie chemioterapii w celu poprawy przeżycia chorych na czerniaka głowy i szyi.

Ze względu na śmiertelne zachowanie OMM, wykazującego złe rokowanie z 5-letnią przeżywalnością 15%, wszystkie zmiany ogniskowo pigmentowane i większość zmian dyfuzyjnie pigmentowanych wymagają biopsji w celu rozpoznania. Wczesna identyfikacja OMM jest kluczem do poprawy skutecznego leczenia.

Oświadczenie etyczne

Pisemna świadoma zgoda została uzyskana od członka rodziny.

Oświadczenie o ujawnieniu informacji

Autorzy nie mają konfliktu interesów do ujawnienia.