Modafinil

Modafinil

Modafinil (Provigil) został po raz pierwszy opracowany na początku lat 90-tych i został zatwierdzony do stosowania w Stanach Zjednoczonych w 1998 roku. Od tego czasu stał się najczęściej przepisywanym lekiem w leczeniu nadmiernej senności w ciągu dnia. Armodafinil (Nuvigil) jest enancjomerem modafinilu o dłuższym okresie półtrwania. Jednym z powodów sukcesu modafinilu jest brak negatywnych skutków ubocznych, które są powszechne w przypadku innych leków stosowanych w leczeniu nadmiernej senności. Na przykład, w przeciwieństwie do amfetaminy, modafinil nie wywołuje efektów sympatykomimetycznych, nie powoduje odbicia snu i ma niską skłonność do nadużywania. Chociaż wykazano, że modafinil może wpływać na nastrój u ludzi, nie wydaje się, aby posiadał jakikolwiek potencjał uzależniający u osób naiwnych. Na podstawie badań z wykorzystaniem modeli zwierzęcych sugerowano, że modafinil może mieć działanie wzmacniające u osób doświadczonych przez kokainę. Niemniej jednak działanie wzmacniające i działanie bodźców dyskryminacyjnych modafinilu wymagało podania bardzo dużych dawek (do 256 mg kg-1 dootrzewnowo u szczurów), a modafinil był ponad 200-krotnie słabszy niż d-amfetamina.

W związku z tym modafinil stał się lekiem pierwszego rzutu pobudzającym i użyteczną alternatywą terapeutyczną dla leków psychostymulujących w przypadku nadmiernej senności w ciągu dnia. W kilku badaniach dotyczących narkolepsji, modafinil zmniejszył senność dzienną, nie wpływając na senność nocną, a w badaniach dotyczących zaburzeń snu związanych z pracą zmianową, zwiększył opóźnienie snu podczas nocnych zmian. Modafinil jest również dobrze tolerowany przez pacjentów, u których senność występuje wtórnie do innych stanów lub chorób. W zwykłym zakresie stosowania i przepisywania modafinilu (200 mg dziennie-1) nie zaobserwowano żadnych oczywistych działań niepożądanych, co skłoniło kilku autorów do zasugerowania przejścia pacjentów na modafinil z leków psychostymulujących, takich jak metylofenidat.

Wykazano, że modafinil wydłuża okres czuwania u kilku gatunków, najwyraźniej bez związanego z tym pobudzenia behawioralnego, a po jego działaniu pobudzającym nie następuje żadne oczywiste odbicie snu u kotów. U ludzi modafinil jest skuteczny i dobrze tolerowany, bez dowodów na rozwój tolerancji podczas 40 tygodni leczenia. Niemniej jednak wykazano, że modafinil zwiększa wydajność i czujność do podobnego poziomu jak kofeina podczas braku snu, co prowadzi do wniosku, że modafinil nie wydaje się oferować przewagi nad kofeiną (która jest łatwiej dostępna i tańsza) w zakresie poprawy wydajności i czujności podczas utraty snu u normalnych, zdrowych osób dorosłych. Ponadto istnieją dowody na poprawę różnych aspektów funkcji wykonawczych w następstwie leczenia modafinilem. Wyniki te mogą być związane albo z określonymi efektami prokognitywnymi leku, albo mogą być wtórne do poprawy czujności.

Promujący czuwanie mechanizm działania modafinilu pozostaje niepewny, pomimo licznych doniesień o jego neurofarmakologicznym działaniu w mózgu. Początkowo donoszono, że promowanie czuwania przez modafinil jest wynikiem ośrodkowej stymulacji α1-adrenoreceptorów, ale późniejsze badania powiązały jego działanie pobudzające z selektywną aktywacją szlaków podwzgórzowo-korowych zaangażowanych w fizjologiczną regulację snu i czuwania. Modafinil nie jest bezpośrednim ani pośrednim agonistą receptorów dopaminowych. We wczesnych doniesieniach podkreślano jego niskie powinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego dopaminy oraz brak interakcji z układem dopaminergicznym. Wykazano na przykład, że antagonista dopaminy D1/D2 haloperidol nie blokował efektu pobudzenia wywołanego przez modafinil, natomiast konsekwentnie zmniejszał indukowany amfetaminą wzrost poziomu czuwania. Ponieważ pobudzenie wywołane przez modafinil było blokowane przez antagonistów receptorów α1- i β-adrenergicznych, a także ponieważ modafinil wpływał na odpalanie neuronów noradrenergicznych locus coeruleus, sugerowano, że pobudzające działanie modafinilu może być związane ze zwiększoną neurotransmisją noradrenergiczną, prawdopodobnie poprzez wiązanie się z transporterem noradrenaliny. Co ważne, podczas gdy amfetamina i metylofenidat aktywują neurony głównie w korze mózgowej i prążkowiu, pobudzenie wywołane przez modafinil wiąże się głównie z immunoreaktywnością c-fos w przednim podwzgórzu, co potwierdza, że modafinil najprawdopodobniej indukuje pobudzenie poprzez mechanizmy odmienne od tych, które działają w przypadku amfetaminy i metylofenidatu. W innym badaniu obejmującym znakowanie c-fos u szczurów leczonych modafinilem podkreślono aktywację Fos w jądrze tuberomammillarnym i neuronach hipokretyny/oreksyny w obszarze peryferyjnym (oraz, w mniejszym stopniu, w jądrze centralnym jądra migdałowatego, prążkowiu i korze zakrętu obręczy). Obserwacja ta sugeruje, że modafinil może wywierać swoje działanie pobudzające poprzez aktywację tych dwóch regionów zaangażowanych w promocję normalnego czuwania. Wydaje się jednak, że trudno jest obronić hipotezę, że modafinil skutecznie promuje czuwanie wyłącznie poprzez aktywację układu hipokretyna/oreksyna, skoro u pacjentów z narkoleptyką obserwuje się drastyczne zmniejszenie stężenia hipokretyny-1 w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) oraz liczby neuronów hipokretynowych. Najbardziej uderzającą obserwację dotyczącą mechanizmu działania modafinilu uzyskano u myszy, u których znokautowano DAT. Ostatnio rzeczywiście stwierdzono, że zarówno związki amfetaminopodobne, jak i modafinil wymagają DAT do wywołania efektów pobudzających. Ta kluczowa obserwacja rodzi krytyczne pytania dotyczące braku interakcji między modafinilem a układem dopaminergicznym, co od dawna twierdzono, i sugeruje, że modafinil może nie wywoływać czuwania za pomocą mechanizmów znacznie różniących się od mechanizmów działania amfetaminy.

Podsumowując, modafinil jest coraz bardziej popularnym lekiem pobudzającym stosowanym w leczeniu narkolepsji ze względu na jego profil bezpieczeństwa i fakt, że nie zgłaszano żadnych oczywistych działań niepożądanych. Główną zaletą modafinilu w porównaniu ze stymulantami podobnymi do amfetaminy jest to, że związek ten nie ma potencjału uzależniającego, chociaż coraz więcej dowodów wskazuje na to, że jego mechanizm działania w mózgu może obejmować w większym stopniu interakcję z jakimś składnikiem układu dopaminergicznego, niż sądzono przez ostatnią dekadę.

.