Metformin Should Not Be Used to Treat Prediabetes

W ramach Diabetes Prevention Program (DPP) badano wpływ intensywnej interwencji dotyczącej stylu życia i metforminy na rozwój cukrzycy w kohorcie osób ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na cukrzycę (określanym jako prediabetes). Po średnio 2,8 roku obserwacji u 31% mniej osób leczonych metforminą rozwinęła się cukrzyca niż u osób z grupy kontrolnej (1). Osiemdziesiąt sześć procent członków grup otrzymujących metforminę i placebo zgodziło się na obserwację i zostało włączonych do badania Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS). Przerwano podawanie placebo, a metformina (850 mg p.i.d.) została zdemaskowana i była kontynuowana. Wyniki 15-letniej obserwacji w grupie leczonej metforminą w badaniu DPPOS wykazały ostatnio istotnie mniejszy rozwój cukrzycy u uczestników z wyższym wyjściowym stężeniem glukozy w osoczu na czczo (FPG) (110-125 vs. 100-109 mg/dl) (2), u osób ze stężeniem A1C 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol) vs. <6,0% oraz u kobiet z cukrzycą ciążową w wywiadzie (2). W towarzyszącym artykule redakcyjnym (3) zaproszono do dyskusji na temat tego, czy osoby spełniające kryteria prediabetes powinny być leczone metforminą. Ponieważ 33,9% populacji powyżej 18 roku życia w Stanach Zjednoczonych, 84,1 miliona osób, ma prediabetes (4), stosowanie metforminy w leczeniu tych osób znacznie zwiększyłoby koszty leków zarówno dla płatników, jak i dla wielu osób. Niniejsza Perspektywa będzie argumentować przeciwko takiemu postępowaniu.

Pouczające jest zapoznanie się z historią rozpoznawania prediabetes. Przed 1979 rokiem istniało sześć różnych kryteriów rozpoznawania cukrzycy. W tym samym roku National Diabetes Data Group (NDDG) opublikowała jeden zestaw kryteriów rozpoznania (FPG ≥140 mg/dl lub 2-godzinne stężenie glukozy w doustnym teście tolerancji glukozy ≥200 mg/dl) na podstawie trzech badań prospektywnych u osób, które miały wyjściowy OGTT i były oceniane pod kątem retinopatii cukrzycowej 3 do 8 lat później (5). Stwierdzili oni również, że osoby, u których wartość 2-godzinnego stężenia glukozy wynosiła ≥140 do 199 mg/dl (7,8 do 11,0 mmol/l), miały upośledzoną tolerancję glukozy (impaired glucose tolerance, IGT), co wskazywało na zwiększone ryzyko rozwoju cukrzycy. Nie zaproponowano kryterium FPG do rozpoznania prediabetes.

Kryteria NDDG do rozpoznania cukrzycy nie były równie czułe. Chociaż 95% wszystkich osób ze stężeniem FPG ≥140 mg/dl (7,8 mmol/l) miało również 2-h stężenie glukozy ≥200 mg/dl (11,1 mmol/l) w OGTT, takiego poziomu zgodności nie zaobserwowano w przypadku wszystkich osób, które miały 2-h stężenie glukozy ≥200 mg/dl (11,1 mmol/l). Tylko jedna czwarta do połowy tych osób miała również FPG ≥140 mg/dl (7,8 mmol/L) (6). Amerykańskie Stowarzyszenie Diabetologiczne (ADA) zwołało Komitet Ekspertów w celu zajęcia się tą nierównowagą (7). Na podstawie przeprowadzonej przez Komitet Ekspertów analizy trzeciego badania National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) oraz kilku innych opublikowanych badań, nowe kryterium FPG dla rozpoznania cukrzycy ustalono na poziomie ≥126 mg/dl (7,0 mmol/l), co dało taką samą częstość występowania cukrzycy, jak w przypadku 2-godzinnej wartości glukozy w OGTT wynoszącej ≥200 mg/dl (11,1 mmol/l). Ponieważ nie były znane badania określające prawidłowe stężenie FPG, przyjęto często podawaną przez laboratoria kliniczne prawidłową wartość glukozy <110 mg/dl (6,1 mmol/l). Zakres FPG wynoszący 110-125 mg/dl (6,1-6,9 mmol/L) określono jako upośledzoną glikemię na czczo (impaired fasting glucose, IFG) i dołączono do IGT w celu rozpoznania prediabetes.

Jednakże ponownie wystąpiła nierównowaga. U znacznie mniejszej liczby osób z IFG rozwinęła się później cukrzyca w porównaniu z tymi, którzy mieli IGT. ADA zwołała kolejne spotkanie Komitetu Ekspertów, aby zająć się tą kwestią (8,9). Przeanalizowano cztery populacje i ustalono, że obniżenie kryterium IFG do 100-125 mg/dl (5,6-6,9 mmol/l) znacznie zmniejszyłoby rozbieżność predykcyjną między IGT i IFG w odniesieniu do późniejszego rozwoju cukrzycy.

W 2008 roku zaproszony panel ekspertów (IEP) zalecił, że cukrzycę można rozpoznać na podstawie poziomu A1C ≥6,5% (48 mmol/mol), a także zasugerował, że wartości 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol) wymagają ścisłej obserwacji i badań (10). W odpowiedzi ADA, European Association for the Study of Diabetes oraz International Diabetes Federation powołały Międzynarodowy Komitet Ekspertów, który zgodził się z zaproszonym panelem ekspertów w kwestii rozpoznania cukrzycy (w przypadku potwierdzenia poziomu A1C) (11). Jednakże, komitet ten stwierdził również, że ze względu na postępujące kontinuum ryzyka wzrostu glikemii poniżej poziomu diagnostycznego cukrzycy dla późniejszego rozwoju cukrzycy, niewłaściwe jest zdefiniowanie konkretnej grupy ryzyka prediabetes. Następnie ADA przyjęła zalecany poziom A1C do diagnozowania cukrzycy, ale uwzględniła również kryterium A1C wynoszące 5,7-6,4% (39-46 mmol/mol) dla prediabetes (12). Dolna granica kryteriów dla prediabetes została oparta na modelowaniu szacowanego złożonego ryzyka rozwoju cukrzycy i choroby sercowo-naczyniowej (CVD) z wykorzystaniem danych przekrojowych z badania NHANES 2005-2006 (13). Jednak glikemia w stanie prediabetes nie jest niezależnie związana z CVD (14-21). Co więcej, u osób, u których wystąpił ostry zespół wieńcowy, wyniki (długość pobytu w szpitalu, wskaźnik readmisji 28-dniowej, ostry obrzęk płuc, 12-miesięczny nawracający ostry zespół wieńcowy lub śmiertelność) nie różnią się pomiędzy osobami z prediabetes (A1C 5,7-6,4% ) lub z poziomem A1C <5,7% (39 mmol/mol) (22). Związek między stanem przedcukrzycowym a CVD wynika raczej z innych czynników ryzyka CVD, które występują również u osób spełniających kryteria glikemii dla stanu przedcukrzycowego. Ograniczenie modelowania jedynie do ryzyka rozwoju cukrzycy mogło wpłynąć na kryterium A1C dla prediabetes.

Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) zaakceptowała kryterium ADA IFG z 1997 roku wynoszące FPG 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) dla prediabetes (23), ale nie kryterium ADA IFG z 2003 roku wynoszące FPG 100-125 mg/dL (5,6-6,9 mmol/L) (24). Jeśli chodzi o kryteria A1C, WHO przyjęła kryterium ADA A1C wynoszące ≥6,5% (48 mmol/mol) dla rozpoznania cukrzycy (jeśli jest potwierdzona), ale stwierdziła, że nie ma wystarczających dowodów, aby decydować o wartościach A1C <6,5% (48 mmol/mol) (25).

Wytyczne Diabetes Canada 2018 Clinical Practice Guidelines zalecały kryteria prediabetes jako stężenie IFG wynoszące 110-125 mg/dl (6,1-6,9 mmol/L) lub stężenie A1C wynoszące 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol) (26).

Chociaż w licznych badaniach wykazano, że glikemia nie jest niezależnym czynnikiem ryzyka CVD (14-21), to z pewnością jest nim w przypadku rozwoju cukrzycy. Nie ma jednak oczywistego progu; ryzyko zaczyna wzrastać od stężeń FPG 82-87 mg/dl (4,6-4,8 mmol/l) i postępuje w sposób krzywoliniowy (27-29). Na przykład ryzyko przy kryterium WHO IFG wynoszącym 110-125 mg/dl (6,1-6,9 mmol/l) jest 2,1- do 11,3-krotnie wyższe niż przy dolnej granicy kryterium ADA IFG wynoszącej 100-109 mg/dl (5,6-6,0 mmol/l) (14,30,31). Podobnie, ryzyko przy kryterium A1C IEP wynoszącym 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol) jest 2,0- do 6,5-krotnie wyższe niż przy dolnej granicy kryterium ADA A1C wynoszącej 5,7-5,9% (39-41 mmol/mol) (14,31).

Powstały twierdzenia, że leczenie osób z prediabetes lekami przeciwhiperglikemicznymi (metformina, tiazolidinediony , inhibitory α-glukozydazy, agoniści glukagonopodobnego peptydu 1, insulina bazalna) opóźniło lub nawet zapobiegło rozwojowi cukrzycy. Jest to błędna interpretacja sytuacji. Leki te po prostu leczyły poziom glikemii niższy od kryteriów diagnostycznych cukrzycy, opóźniając jej wzrost do poziomu, przy którym wystąpiłoby rozpoznanie cukrzycy. Po odstawieniu tych leków częstość występowania cukrzycy u leczonych osób odzwierciedlała częstość występowania cukrzycy w grupie placebo.

Postawiono argument, że różnica między grupami placebo i metforminy w DPP zmniejszyła się z 31% do 25% dopiero 1-2 tygodnie (średnio 11 dni) po odstawieniu metforminy (okres czasu obejmujący ponad pięć półokresów życia leku), co wskazuje, że metformina spowodowała długotrwałą, zasadniczą zmianę w patofizjologii prediabetes (32). Jednakże przebieg czasowy działania leku jest znacznie bardziej związany z jego tkankowymi efektami biologicznymi niż z farmakokinetyką jego stężenia we krwi. Wiadomo, że maksymalne działanie metforminy i sulfonylomocznika po rozpoczęciu leczenia trwa od 2 do 4 tygodni (33-35). Chociaż autor nie znalazł badań, w których analizowano by czas, w jakim metformina przestaje działać, całkowite ustąpienie działania sulfonylomocznika (tolazamidu) trwa od 2 do 4 tygodni (33). Fakt, że w okresie od 1 do 2 tygodni, w którym metformina została odstawiona, 64% więcej osób, które otrzymywały metforminę, rozwinęło cukrzycę niż tych, które otrzymywały placebo (32) oraz że w badaniu DPPOS częstość występowania cukrzycy była podobna w trzech pierwotnych grupach DPP (36) silnie sugeruje, że metformina nie zmienia zasadniczo patofizjologii prediabetes

Troglitazon, TZD, który został wycofany z rynku z powodu toksyczności wątrobowej, był stosowany średnio przez 0.9 lat w badaniu DPP (37). W tym okresie zapadalność na cukrzycę zmniejszyła się o 75% w porównaniu z placebo, ale po odstawieniu troglitazonu zapadalność była identyczna jak w przypadku placebo. W badaniu DREAM (Diabetes Reduction Assessment With Ramipril and Rosiglitazone Medication), w którym rolę TZD pełnił rosiglitazon, cukrzyca rozwinęła się u 60% mniej osób w porównaniu z grupą placebo (38). U osób, u których nie rozwinęła się cukrzyca w okresie interwencji, częstość rozwoju cukrzycy była taka sama w obu grupach w 2-3-miesięcznym okresie eliminacji po odstawieniu zarówno rosiglitazonu, jak i placebo (39) oraz 1,6 roku później (40). W badaniu Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention (ORIGIN) porównywano osoby z czynnikami ryzyka CVD, które miały również IFG, IGT lub wczesną cukrzycę typu 2 i którym podawano insulinę glargine lub placebo (41). U osób, które na początku nie chorowały na cukrzycę, po około 3 miesiącach od zakończenia badania w grupach otrzymujących insulinę glargine i placebo rozwinęła się cukrzyca odpowiednio u 30% i 35%. Patofizjologiczne nieprawidłowości insulinooporności i postępującej dysfunkcji komórek β, które charakteryzują prediabetes, nie zostały zasadniczo zmienione przez te terapie lekowe (42,43), co wyjaśnia brak jakichkolwiek długoterminowych efektów po odstawieniu tych leków (44).

Nawet w związku z tym, czy leczenie metforminą powinno być oferowane osobom, których parametry glikemii są bliskie rozpoznania cukrzycy, tj, osobom z IGT lub których FPG spełnia kryterium WHO IFG 110-125 mg/dl (6,1-6,9 mmol/l) lub kryterium IEP A1C 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol)? Przeciwko temu przemawiają trzy argumenty. Po pierwsze, u około dwóch trzecich osób z prediabetes nie dochodzi do rozwoju cukrzycy, nawet po wielu latach. W ramieniu placebo badania DPPOS, u 65% uczestników nie rozwinęła się cukrzyca 5,7 roku po zakończeniu DPP (45). W badaniu Framingham Offspring Study, u 69% osób z kohorty z prediabetes nie rozwinęła się cukrzyca 27-30 lat później (46). U osób w wieku >60 lat z prediabetes, które były obserwowane przez 12 lat w Swedish National Study on Aging (47), 23% zmarło, a u 13% rozwinęła się cukrzyca. Nawet gdyby u wszystkich osób, które zmarły, rozwinęła się wcześniej cukrzyca (co jest bardzo mało prawdopodobne), to i tak pozostałoby 64% osób, u których nie rozwinęła się cukrzyca.

Po drugie, około jedna trzecia osób z prediabetes powraca do normalnej regulacji stężenia glukozy (NGR). W badaniu DREAM 30% uczestników w ramieniu placebo powróciło do NGR w ciągu 3,0 lat trwania badania (38). Po zakończeniu badania odsetek uczestników, którzy powrócili do NGR 1,6 roku później, wynosił 38% w ramieniu placebo i 42% w ramieniu z rosiglitazonem (40). W badaniu DPPOS, 24% osób w ramieniu placebo powróciło do NGR 5,7 roku po zakończeniu DPP (45). W populacji koreańskiej 36% osób z prediabetes powróciło do NGR w ciągu 10 lat (48). Nawet w starszej populacji Swedish National Study on Aging, 23% powróciło do NGR (47). Nie wiadomo, ilu z tych 23%, którzy zmarli, mogło powrócić do NGR. W badaniu Whitehall II Cohort Study (49), w którym do rozpoznania prediabetes zastosowano kryteria ADA, spośród osób z IFG lub IGT lub z rozpoznanym poziomem A1C, odpowiednio 45%, 37% i 17% powróciło do NGR w ciągu 5 lat. Wreszcie, w przeglądzie systemowym Cochrane Database obejmującym 47 badań nad prediabetes, powrót do NGR wynosił od 33% do 59% w ciągu 1-5 lat obserwacji i od 17% do 42% w ciągu 6-11 lat obserwacji (50).

Po trzecie, jak opisano wcześniej, kryteria diagnostyczne dla cukrzycy zostały wybrane, ponieważ ryzyko powikłań mikronaczyniowych wzrastało po przekroczeniu tego poziomu glikemii. Metformina, preferowany lek początkowy w leczeniu pacjentów z cukrzycą, jest rozpoczynana w celu obniżenia glikemii do poziomów, które nie są związane z tym ryzykiem. W pięciu badaniach (51-55) wykazano, że rozwój lub progresja retinopatii i mikroalbuminurii w okresie od 6 do 10 lat były prawie zerowe, jeżeli poziom A1C utrzymywano na poziomie poniżej 7,0% (53 mmol/mol). Biorąc więc pod uwagę, że u dwóch trzecich osób z prediabetes przez wiele lat nie rozwija się cukrzyca (45-47), a u około jednej trzeciej glikemia powraca do normy (40,45,47-50), dlaczego w momencie rozpoznania prediabetes u osób, u których nie występuje ryzyko powikłań mikronaczyniowych cukrzycy, stosować lek (być może do końca życia), który nie przynosi żadnych natychmiastowych korzyści poza obniżeniem glikemii w stanie przedcukrzycowym do jeszcze niższego poziomu? Autorzy przeglądu systemowego bazy danych Cochrane (50) stwierdzili również, że „praktycy powinni być ostrożni w odniesieniu do potencjalnych implikacji każdej aktywnej interwencji dla osób 'zdiagnozowanych’ z .”

Perspektywa ta nie argumentuje przeciwko korzyściom płynącym z opóźniania rozwoju cukrzycy. Wskazuje raczej, że korzyści z opóźnienia osiągnięte dzięki lekom muszą być rozważone w stosunku do potencjalnych działań niepożądanych leku, jego kosztów i ważnego faktu, że duża liczba osób z rozpoznaniem prediabetes nie rozwinie cukrzycy i metformina nie przyniosłaby im żadnych korzyści. Argumentem jest to, że należy raczej dążyć do interwencji dotyczących stylu życia, a zwłaszcza zmniejszenia masy ciała u osób z nadwagą i otyłością, niż do stosowania leku.

Rozsądniejsze wydaje się identyfikowanie osób obciążonych największym ryzykiem rozwoju cukrzycy – tj, spełniających kryterium WHO FPG 110-125 mg/dl (6,1-6,9 mmol/l) lub spełniających kryterium IEP A1C 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol) lub kobiet z cukrzycą ciążową w wywiadzie – w celu dokładnej obserwacji tych osób i natychmiastowego wprowadzenia metforminy, gdy ich glikemia spełnia kryteria cukrzycy (jeśli zostanie potwierdzona). W międzyczasie osobom tym należy intensywnie doradzać w zakresie interwencji dotyczących stylu życia w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju cukrzycy, a także agresywnie zwalczać czynniki ryzyka CVD. Chociaż ADA (56) i Endocrine Society (57) zalecają metforminę w leczeniu prediabetes, najwyraźniej większość klinicystów zgadza się z opisanymi powyżej poglądami, ponieważ obecnie tylko 1-4% osób z prediabetes otrzymuje metforminę (58,59).

• © 2020 by the American Diabetes Association

.