Mechanizm działania anty-CTLA-4 i negatywna regulacja aktywacji komórek T

Przeżywalność chorych, u których rozpoznano czerniaka w późnym stadium choroby, jest niewielka – wynosi zaledwie 5%-10%. Włączenie układu odpornościowego do walki z nowotworami takimi jak czerniak mogłoby pomóc w poprawieniu rokowania tych pacjentów. Dane wykazały, że białka melanocytów stanowią dobry cel dla terapii opartej na układzie odpornościowym w tej chorobie. Jednak samotolerancja, która rozwija się w celu powstrzymania ataku autoimmunologicznego, utrudnia tę strategię. Dwa białka na powierzchni komórek T – CD28 i antygen 4 cytotoksycznych limfocytów T (CTLA-4) – odgrywają ważną rolę w regulacji aktywacji immunologicznej i tolerancji. CD28 dostarcza pozytywnych sygnałów modulacyjnych we wczesnych etapach odpowiedzi immunologicznej, podczas gdy sygnalizacja CTLA-4 hamuje aktywację komórek T, szczególnie podczas silnych odpowiedzi komórek T. Blokada CTLA-4 za pomocą terapii przeciwciałami monoklonalnymi anty-CTLA-4 jest bardzo atrakcyjna, ponieważ tłumienie sygnałów hamujących skutkuje generowaniem odpowiedzi przeciwnowotworowej komórek T. Zarówno dane kliniczne, jak i przedkliniczne wskazują, że blokada CTLA-4 prowadzi do bezpośredniej aktywacji komórek efektorowych CD4+ i CD8+, a terapia przeciwciałami monoklonalnymi anty-CTLA-4 jest obiecująca w wielu nowotworach, szczególnie w czerniaku. Co ciekawe, występowanie zdarzeń niepożądanych wśród pacjentów leczonych blokadą CTLA-4 pomaga rzucić światło na mechanizm działania przeciwciał monoklonalnych anty-CTLA-4. Większość zdarzeń niepożądanych dotyczy związanej z układem immunologicznym toksyczności w obrębie skóry i przewodu pokarmowego. Poważna toksyczność żołądkowo-jelitowa rozwija się nawet u 21% leczonych pacjentów i podczas gdy obiektywna odpowiedź występuje u około 36% pacjentów z czerniakiem, u których podczas leczenia wystąpiło zapalenie jelit, obiektywną odpowiedź stwierdza się tylko u 11% pacjentów, u których nie wystąpiło to działanie niepożądane.