Mechanisms by Which Dehydration May Lead to Chronic Kidney Disease

Abstract

Dehydacja, stan, który charakteryzuje nadmierna utrata wody w organizmie, jest dobrze znany jako związany z ostrą dysfunkcją nerek; jednak w dużej mierze został uznany za odwracalny i związany z brakiem długoterminowych skutków dla nerek. Ostatnio w Ameryce Środkowej pojawiła się epidemia przewlekłej choroby nerek, w której głównym czynnikiem ryzyka wydaje się być powtarzające się odwodnienie związane z upałem. Doprowadziło to do podjęcia badań nad tym, czy nawracające odwodnienie może prowadzić do trwałego uszkodzenia nerek. Zidentyfikowano trzy główne potencjalne mechanizmy, w tym wpływ wazopresyny na nerki, aktywację szlaku reduktazy aldozy-fruktokinazy oraz wpływ przewlekłej hiperurykemii. Odkrycie tych szlaków doprowadziło również do uznania, że łagodne odwodnienie może być czynnikiem ryzyka w progresji wszystkich typów przewlekłych chorób nerek. Co więcej, istnieją pewne dowody na to, że zwiększenie nawodnienia, szczególnie za pomocą wody, może faktycznie zapobiegać CKD. W związku z tym rozwija się zupełnie nowy obszar badań, który skupia się na roli wody i osmolarności oraz ich wpływie na funkcję i zdrowie nerek.

© 2015 S. Karger AG, Basel

Odwodnienie klasycznie odnosi się do nadmiernej utraty wody w organizmie przez warunki takie jak biegunka, pocenie się lub utrata moczu, ale wśród laików odwodnienie może również odnosić się do utraty zarówno wody, jak i soli prowadzącej do stanu hipowolemicznego . Odwodnienie ma wieloraki wpływ na nerki, prowadząc do zagęszczenia moczu z powodu aktywacji wazopresyny, która występuje w wyniku wzrostu osmolarności surowicy z powodu utraty wody w organizmie. Klasycznie odwodnienie powoduje „stan przednerkowy” związany z wazokonstrykcją naczyń wewnątrznerkowych, ale ze względnym utrzymaniem wskaźnika filtracji kłębuszkowej (GFR). Jeśli niedobór objętości jest poważny, GFR spada, ale uważa się, że jest to całkowicie odwracalne dzięki nawodnieniu, chyba że niedokrwienie spowoduje ostre uszkodzenie nerek (AKI). Uważa się jednak, że AKI jest w znacznym stopniu odwracalne. Dlatego też odwodnienie nie było klasycznie uważane za czynnik ryzyka przewlekłej choroby nerek (CKD).

W ostatnich latach koncepcja, że odwodnienie nie jest przyczyną CKD, została zakwestionowana. Zostało to podkreślone w ostatnich badaniach badających tajemniczą formę CKD, która wystąpiła epidemicznie w Ameryce Środkowej. Choroba, która została nazwana Nefropatią Mezoamerykańską, jest obserwowana z niezwykłą częstotliwością wśród mężczyzn pracujących w rolnictwie na wybrzeżu Pacyfiku, szczególnie w Nikaragui i Salwadorze. Stan ten różni się od innych głównych przyczyn CKD, takich jak wysokie ciśnienie krwi i cukrzyca. Większość badanych jest przyzwyczajona do wielogodzinnej pracy na polach trzciny cukrowej w bardzo gorących warunkach, a odwodnienie jest powszechne w tej grupie. Biopsje nerek, jeśli są wykonywane, wykazują przewlekłą chorobę tubulointerstitialną, często z dowodami na niedokrwienie kłębuszków nerkowych. Chociaż etiologia choroby pozostaje nieznana, ulubioną hipotezą jest to, że może ona być związana z nawracającym zmniejszeniem objętości i odwodnieniem. Sugerowano również, że odwodnienie i zubożenie objętości odgrywają główną rolę w zwiększaniu ryzyka uszkodzenia nerek przez pestycydy, środki agrochemiczne, metale ciężkie lub inne potencjalne narażenia, które są nadal badane .

Nasza grupa i inni badali trzy główne możliwe mechanizmy, przez które odwodnienie i zubożenie objętości mogą powodować CKD (ryc. 1). Po pierwsze, istnieje coraz więcej dowodów na to, że podwyższenie stężenia wazopresyny może odgrywać rolę w wywoływaniu lub zaostrzaniu CKD. Wazopresyna jest podwyższona w warunkach zubożenia objętościowego na skutek działania hiperosmolarności, która stymuluje uwalnianie wazopresyny z tylnej części przysadki mózgowej. Wazopresyna jest również podwyższona u zwierząt laboratoryjnych z CKD. Po podaniu zwiększonej ilości wody, poziom wazopresyny może zostać zahamowany, a postęp uszkodzenia nerek spowolniony. Tak więc wazopresyna pojawiła się jako prawdopodobny mediator uszkodzenia nerek .

Po drugie, wiadomo, że hiperosmolarność może aktywować różne szlaki, w tym stymulację wazopresyny, centralnego współczulnego układu nerwowego i szlaku reduktazy aldozy. Ostatnio nasza grupa wykazała, używając szczurów laboratoryjnych, że hiperosmolarność związana z odwodnieniem może aktywować szlak reduktazy aldozy w korze nerek, powodując wytwarzanie sorbitolu, który może być następnie przekształcony do fruktozy. Wytworzona endogenna fruktoza może być następnie metabolizowana przez fruktokinazę, enzym obecny w kanaliku proksymalnym. Fruktoza jest metabolizowana do fruktozo-1-fosforanu, ale w procesie tym dochodzi do znacznego wewnątrzkomórkowego zużycia ATP, co prowadzi do wewnątrzkomórkowego wyczerpania fosforanów, aktywacji deaminazy AMP oraz wytwarzania kwasu moczowego, stresu oksydacyjnego i produkcji chemokin. Lokalny stres oksydacyjny powoduje uszkodzenie kanalików i stymuluje włóknienie. Rzeczywiście, u zwierząt poddawanych okresowo działaniu ciepła i ograniczenia dostępu do wody rozwinęła się przewlekła choroba nerek, ale nie zaobserwowano tego u myszy genetycznie pozbawionych fruktokinazy. Tak więc aktywacja szlaku reduktaza aldozy-fruktokinaza jest kolejnym mechanizmem, przez który nawracające odwodnienie może prowadzić do CKD.

Po trzecie, odwodnienie związane z wysoką temperaturą może prowadzić do hiperurykemii, zarówno z powodu zwiększonej produkcji (związanej z niskiego stopnia, subkliniczną rabdomiolizą z intensywnego wysiłku), jak i zmniejszonego wydalania moczanów związanego ze zwężeniem naczyń nerkowych. Hiperurykemia jest powszechna u osób z nefropatią mezoamerykańską. Z kolei hiperurykemia została uznana za czynnik ryzyka zarówno ostrego, jak i przewlekłego uszkodzenia nerek. Mechanizm może obejmować indukowaną kwasem moczowym waskulopatię z rozwojem nadciśnienia kłębuszkowego, jak również bezpośrednie efekty kanalikowe skutkujące przejściem nabłonkowo-mezenchymalnym .

Badania nad nefropatią mezoamerykańską doprowadziły do ponownego zainteresowania rolą odwodnienia jako potencjalnego czynnika sprawczego w CKD. Ostatnio pacjenci cierpiący na schorzenia, które wydają się podobne do nefropatii mezoamerykańskiej, zostali zgłoszeni z innych krajów, w tym z Brazylii, Sri Lanki i Australii. Tak więc możliwe jest, że nawracające odwodnienie może być ogólną przyczyną CKD, która jest rozpoznawana dopiero w ostatnich dniach.

Co więcej, prowokacyjne badania epidemiologiczne sugerują, że zwiększenie spożycia płynów może spowolnić postęp CKD. Rzeczywiście, niektóre badania epidemiologiczne sugerują, że wydalanie moczu w ilości 3 litrów na dobę zapewnia znaczącą ochronę nerek w porównaniu z osobami wydalającymi 1 do 1,5 litra na dobę. Jeśli to prawda, sugeruje to, że podczas gdy odwodnienie może być czynnikiem ryzyka CKD, zwiększenie spożycia wody do poziomu przekraczającego normalne spożycie może zapewnić lepszą ochronę. Rzeczywiście, trwają badania kliniczne mające na celu sprawdzenie tej fascynującej możliwości.

Zastrzeżeniem jest to, że nie wszystkie płyny powinny być uważane za równe. Na przykład, można oczekiwać, że napoje bezalkoholowe i słodzone pogorszą chorobę nerek z powodu wysokiej zawartości fruktozy, która może bezpośrednio dostarczać substratów do szlaku fruktokinazy. Rzeczywiście, badania eksperymentalne wykazują, że fruktoza może wywoływać uszkodzenie nerek i przyspieszać CKD u zwierząt laboratoryjnych. Ponadto niektóre badania kliniczne sugerują również, że spożycie napojów słodzonych może zwiększać ryzyko wystąpienia choroby nerek.

W podsumowaniu, przez dziesięciolecia zapobieganie i leczenie choroby nerek było ukierunkowane przede wszystkim na dobre zarządzanie ciśnieniem krwi i ścisłą kontrolę cukrzycy. Nowe badania, rozpoczęte od badań nad nefropatią mezoamerykańską, zidentyfikowały odwodnienie jako kolejny prawdopodobny czynnik ryzyka. Najnowsze badania sprawdzają, czy ochrona może nastąpić nie tylko poprzez zapobieganie odwodnieniu, ale także poprzez zachęcanie do zwiększonego spożycia wody. Badania kliniczne są obecnie w toku, ale te odkrycia mogą pomóc w opracowaniu nowych metod zapobiegania i spowalniania postępu choroby nerek.

Wsparcie finansowe

Wspierane przez grant z Danone Research.

Oświadczenie o ujawnieniu informacji

RJJ, CRJ i LGS otrzymali fundusze na badania od Danone Research w celu zbadania mechanizmów, dzięki którym odwodnienie może powodować CKD. RJJ, CRJ, LGL i MAL są również członkami firmy Colorado Research Partners LLC, która opracowuje inhibitory metabolizmu fruktozy. RJJ posiada również udziały i jest członkiem rady naukowej firmy XORT therapeutics.