Madelung’s disease – progressive, excessive, and symmetrical deposition of adipose tissue in the subcutaneous layer: case report and literature review

Introduction

Madelung’s disease is also known as multiple symmetric lipomatosis (MSL), benign symmetric lipomatosis (BSL), and Launois-Bensaude syndrome.1-Jest to rzadkie zaburzenie charakteryzujące się postępującym, nadmiernym i symetrycznym gromadzeniem się tkanki tłuszczowej w warstwie podskórnej, co nadaje pacjentom osobliwy wygląd.1,2,4,5 Enzi6 wyróżnia dwa typy lipomatozy (Rycina 1).

Rycina 1 Choroba Madelunga: podział na podstawie obszaru nagromadzenia tkanki tłuszczowej. Uwagi: (A) Typ 1: gromadząca się tkanka tłuszczowa tworzy tzw. kołnierz Madelunga i nadaje sylwetce pseudoatletyczny wygląd. (B) Typ 2: sylwetka pacjenta przypomina otyłość prostą.

Inna klasyfikacja wyróżnia trzy typy choroby.7 Pierwszy z nich charakteryzuje się dominującą szyjną lokalizacją nadmiaru tkanki tłuszczowej, dla drugiego typu za charakterystyczny uznaje się wygląd pseudoatletyczny, natomiast w trzecim typie – ginekologicznym – zmiany lokalizują się w okolicy brzucha i bioder.7,8 Niezależnie od typu choroby rzadko dochodzi do odkładania się tkanki tłuszczowej w okolicy krtani, śródpiersia i dystalnych odcinków kończyn.9,10 Opisywane zmiany są niebolesne, ale mogą prowadzić do niekorzystnych, często poważnych następstw.4,10 U pacjentów mogą wystąpić zaburzenia połykania, dysfonia, zespół bezdechu sennego. Mogą występować trudności w oddychaniu i ograniczenie ruchomości szyi. U chorych często obserwuje się polineuropatię. Jest to uogólniona neuropatia ruchowa, czuciowa i autonomiczna, niezwiązana bezpośrednio z lokalizacją masy tłuszczowej.1,2,5,11 Innym pośrednim następstwem choroby jest występowanie u pacjentów zaburzeń depresyjnych, wynikających ze sposobu postrzegania siebie na tle pojawiających się zmian w wyglądzie.7

Choroba Madelunga częściej dotyka mężczyzn – stosunek mężczyzn do kobiet waha się od 15/1 do 30/1 – i jest zwykle rozpoznawana między 30. a 70. rokiem życia.1,4,12-14 Najwięcej przypadków choroby odnotowuje się w regionie śródziemnomorskim – we Włoszech częstość występowania sięga 1 na 25 000 mężczyzn.1,4,5,9,15 Z kolei w populacji azjatyckiej choroba ta występuje niezwykle rzadko.1,9 W większości przypadków choroba jest rozpoznawana u mężczyzn w 4 i 5 dekadzie życia, którzy spożywają przewlekle zwiększone ilości alkoholu, zwłaszcza w postaci czerwonego wina.5,10,16 Ponadto u 90% pacjentów występuje również wtórna marskość wątroby.4,7 Najczęściej rozpoznawanym fenotypem choroby jest typ 1, z dominującym odkładaniem się tłuszczu na szyi.13,14,16

Raport przypadku

Do kliniki zgłosił się 53-letni mężczyzna z deformacją górnej części ciała, silnie ograniczoną ruchomością szyi oraz osłabieniem mięśni obręczy barkowej i kończyn górnych. U pacjenta stwierdzono liczne, wyraźnie ograniczone, okrągłe, podskórne masy tłuszczowe wystające ponad powierzchnię ciała. Zmiany te rozmieszczone były symetrycznie na szyi, barkach, górnej części tułowia i proksymalnej części kończyn górnych. Pacjent miał pseudoatletyczny wygląd, a tkanka tłuszczowa na szyi tworzyła typowy „kołnierz Madelunga”. W wywiadzie chory przyznał, że od 39 lat nadużywa alkoholu. Jednak 9 miesięcy wcześniej został poddany badaniom, na podstawie których rozpoznano u niego alkoholową zdekompensowaną marskość wątroby. W chwili przyjęcia obliczony wskaźnik masy ciała (BMI) pacjenta wynosił 24,7 kg/m2 , a obwód talii 81 cm. U chorej nie stwierdzono nadwagi ani otyłości, a w badaniach biochemicznych nie stwierdzono zaburzeń parametrów lipidowych ani krzepnięcia. Zauważono natomiast, że u badanego wystąpiła ginekomastia, nieprawidłowości w obrębie mięśni kończyn oraz hepatosplenomegalia. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono następujące zaburzenia: niedokrwistość hipochromiczną (hemoglobina 11 g/dl, liczba krwinek czerwonych 3,900 × 106/mL), neutropenię (1,3×103/µL), małopłytkowość (100×103/µL) oraz nieznacznie podwyższone wartości enzymów wątrobowych (AST: 130 U/L i ALT: 90 U/L) i trzustkowych (lipaza: 170 U/L i amylaza: 140 U/L). Zdjęcia pacjentki z opisanymi deformacjami przedstawiono na rycinie 2.

Figura 2 Pacjentka z chorobą Madelunga.

W badaniu endokrynologicznym stwierdzono nieprawidłowości. Potwierdzono hiperestrogenizm z prawidłowym poziomem testosteronu i obniżonym poziomem siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEA-S). Na podstawie doustnego testu tolerancji glukozy u pacjentki rozpoznano cukrzycę typu 2. Wyniki dodatkowo badanych parametrów, tj. insuliny, peptydu C oraz hormonów tarczycy, mieściły się w granicach wartości referencyjnych. Ostatecznie u pacjentki rozpoznano rzadkie zaburzenie rozrostu tkanki tłuszczowej, które nazwano chorobą Madelunga. Stwierdzono, że fenotyp choroby prezentowany przez mężczyznę odpowiada typowi 1 według klasyfikacji Enzi6. U pacjenta wykonano tomografię komputerową w celu uwidocznienia struktury zmian i określenia ich lokalizacji. Badanie to pozwoliło również na określenie stopnia penetracji mas tłuszczowych do głębiej położonych struktur. Na podstawie wywiadu, stanu klinicznego i przeprowadzonych badań podjęto decyzję o zakwalifikowaniu chorej do leczenia operacyjnego. Wykonano chirurgiczną resekcję nadmiaru tkanki tłuszczowej. W okresie pooperacyjnym nie obserwowano powikłań, a samopoczucie chorej oceniono jako dobre. Pacjent pozostawał pod obserwacją przez 3 lata bez nawrotu choroby.

Dyskusja

Choroba Madelunga została po raz pierwszy opisana w roku 1846 przez Brodiego17, a następnie w 1888 roku również przez Madelunga.18 W 1898 roku francuscy lekarze Launois i Bensaude19 opublikowali charakterystykę tej choroby na podstawie grupy 65 pacjentów. Według danych z 2012 roku w piśmiennictwie istnieje >270 przypadków choroby Madelunga.20 Chen i wsp.21 podsumowali dane kliniczne przypadków opisanych w piśmiennictwie w latach 2000-2015 (tab. 1).

Tabela 1 Podsumowanie danych klinicznych 41 źródeł literaturowych dotyczących choroby Madelunga z lat 2000-2015, z kompletnym materiałem dotyczącym leczenia

Choroba Madelunga pozostaje zaburzeniem o niewyjaśnionej etiologii i niejasnej patogenezie.1. Rozmieszczenie i rodzaj adipocytów u pacjentów z chorobą Madelunga przypomina brązową tkankę tłuszczową (brown adipose tissue – BAT) niemowląt.5,8,11 U chorych zamiast zwiększania rozmiarów istniejących komórek tłuszczowych pojawiają się nowe.7 Wyniki wieloletniego badania, w którym obserwowano 7 chorych przez okres 12 lat, potwierdzają hipotezę, że tłuszczaki powstające w przebiegu choroby są wynikiem zaburzeń mitochondrialnych BAT.12,22 Również inni autorzy wskazują, że u podłoża opisywanej choroby leżą zaburzenia proliferacji i różnicowania ludzkich komórek BAT.1,4,10

Istnieją badania, które wykazują związek choroby Madelunga z cukrzycą, hiperlipidemią, nadciśnieniem tętniczym czy chorobami wątroby. Jednak wpływ nadmiaru tkanki tłuszczowej na metabolizm organizmu jest nadal przedmiotem dyskusji.1 Niezależnie od tego u osób z chorobą Madelunga często współwystępują inne zaburzenia (rycina 3).

Rycina 3 Zaburzenia często współwystępujące z chorobą Madelunga. Notatki: Dane z tych badań.2,4,9,16,23

Potwierdza to opisany przypadek, w którym u pacjenta stwierdzono występowanie cukrzycy, hepatosplenomegalii, marskości wątroby i ginekomastii jednocześnie z chorobą Madelunga. Oprócz tych zaburzeń u około 85% pacjentów z chorobą Madelunga obserwuje się dodatkowo polineuropatię czuciową, ruchową i autonomiczną.9,12

Jednym z głównych czynników rozwoju tej choroby jest nadużywanie alkoholu. Alkohol wpływa niekorzystnie na procesy enzymatyczne zachodzące w mitochondriach oraz zaburza lipolizę adrenergiczną – może być kofaktorem indukującym zmianę liczby i funkcji receptorów β-adrenergicznych. Prawdopodobnie nadużywanie alkoholu jest przyczyną niekontrolowanego gromadzenia się tkanki tłuszczowej w różnych częściach ciała.3,7,11 W opisywanym przypadku również mamy do czynienia z wieloletnim wywiadem w kierunku spożywania nadmiernych ilości alkoholu. W literaturze opisano tylko kilka przypadków choroby Madelunga bez obecności alkoholu w diecie pacjenta.24 Inne możliwe czynniki ryzyka to nadużywanie nikotyny, zaburzenia metaboliczne i nowotwory złośliwe.4

Najprawdopodobniej istnieje predyspozycja genetyczna oparta na dziedziczeniu matrylinearnym.1,2,4,9 Uznaje się, że choroba może być dziedziczona w sposób autosomalny dominujący ze zmienną penetracją mitochondrialnego DNA.3,8,10,12

Odkrycia archeologiczne sugerują, że może istnieć utrwalona przez wieki dziedziczna skłonność do choroby Madelunga wśród populacji ludzi żyjących w basenie Morza Śródziemnego. Świadczyć o tym może posąg znany jako wojownik z Capestrano pochodzący z VI w. p.n.e. i odkryty we Włoszech. Przedstawia on imponującą postać o wyjątkowym aspekcie somatycznym, charakteryzującym się dużymi biodrami i szerokimi ramionami. Sylwetka wojownika z Capestrano jest bardzo podobna do wyglądu pacjenta z chorobą Madelunga. Ta zbieżność może być przypadkowa i może również wskazywać na genetyczne podłoże występowania tej choroby.25

W literaturze opisano przypadek rodzinnego występowania choroby Madelunga u rodzeństwa, tj. 41-letniej kobiety i jej 36-letniego brata. W badaniach molekularnych u obojga pacjentów wykazano istnienie mutacji w genie kodującym lipazę.26 W dotychczasowych badaniach choroba Madelunga wiąże się z mutacjami punktowymi w mitochondrialnym DNA, którego geny są istotne w regulacji procesów szlaku lipolitycznego.1,22 Stwierdzono również związek opisywanej choroby z występowaniem padaczki mioklonicznej i strzępienia włókien czerwonych.1 W mięśniach pacjentów z chorobą Madelunga często stwierdza się występowanie promienistych czerwonych włókien, co wskazuje na dysfunkcję mitochondriów z obniżoną aktywnością oksydazy cytochromu c.2,10,11

Miejscowy defekt lipolizy indukowanej katecholaminami, defekty adrenoceptorów nadnerczowych oraz zmniejszenie aktywności indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS) są potencjalnymi przyczynami choroby Madelunga. Konsekwencją tych procesów jest nasilenie adipogenezy.1,3,9,10 Ponadto niedawno przeprowadzone badania molekularne z zastosowaniem sekwencjonowania nowej generacji wykazały istnienie genetycznie zróżnicowanych genów u pacjentów z chorobą Madelunga w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej.1

Diagnoza choroby Madelunga opiera się na wywiadzie, wyglądzie klinicznym pacjenta oraz wynikach badań obrazowych (rycina 4).

Rycina 4 Badania stosowane w diagnostyce choroby Madelunga. Przypisy: Dane z tych badań.1,9,13,20

Chorobę należy różnicować z chorobliwą otyłością, zespołem Cushinga, chorobą ślinianek, chłoniakiem, zespołem Froelicha, angiolipomatozą, tłuszczakomięsakiem śluzakowatym, tłuszczakami otoczkowymi, neurofibromatozą i tłuszczakomięsakiem u pacjentów zakażonych HIV.4,12 Choroba postępuje szybko w ciągu pierwszych kilku lat, po czym progresja zwykle zwalnia lub wielkość powstałej masy tkanki tłuszczowej stabilizuje się.3,8

Postępowanie terapeutyczne w chorobie Madelunga sprowadza się do leczenia paliatywnego, które obejmuje chirurgiczną resekcję tkanki tłuszczowej, liposukcję lub lipolizę iniekcyjną.1-4 Zasadne wydaje się korygowanie zaburzeń metabolicznych i nadwagi.3 Odstawienie alkoholu i zmniejszenie masy ciała mogą być pomocne w opanowaniu choroby, ale nie gwarantują zahamowania jej postępu.1,3,16 Zabiegi chirurgiczne są czasochłonne – często podzielone na kilka etapów – ze względu na objętość masy tłuszczowej, a także jej rozprzestrzenianie się i naciekanie na sąsiednie tkanki.3,4 Konwencjonalny zabieg chirurgiczny jest zalecany, szczególnie w okolicach silnie unaczynionych i unerwionych, a także przy naruszeniu drożności dróg oddechowych i przełyku.3,13 Skuteczność leczenia chirurgicznego lub liposukcji jest ograniczona.1,14 Szacuje się, że po chirurgicznej resekcji tkanki tłuszczowej u blisko 63% chorych dochodzi do nawrotu choroby, natomiast w przypadku liposukcji nawrót występuje nawet u 95% chorych.1,8,16 Po lipolizie iniekcyjnej tworzą się zwłóknienia i zrosty. Utrudnia to leczenie chirurgiczne lub liposukcję przy nawrotach zmian.11 Mimo częstych nawrotów, efekty funkcjonalne i kosmetyczne uzyskane w leczeniu chirurgicznym mogą być zadowalające.4 Niestety, jak dotąd nie opracowano skutecznej farmakoterapii w leczeniu choroby Madelunga. Zastosowanie salbutamolu w celu adrenergicznego pobudzenia lipolizy i tym samym zahamowania progresji choroby w większych badaniach klinicznych nie przyniosło oczekiwanego efektu.8,12,16

Podsumowanie

Choroba Madelunga – poza zasadniczym nadmiernym gromadzeniem tkanki tłuszczowej – charakteryzuje się występowaniem licznych zaburzeń metabolicznych. W piśmiennictwie autorzy opisują współistnienie m.in. zaburzeń węglowodanowych, lipidowych czy hormonalnych wraz z omawianym zaburzeniem. Rozpoznanie cukrzycy i nieprawidłowe stężenie hormonów płciowych w prezentowanym przypadku są tego potwierdzeniem.

Opisany przypadek potwierdza również rolę nadmiernego spożycia alkoholu w patogenezie choroby. Z kolei upośledzona funkcja wątroby – występująca u większości pacjentów z chorobą Madelunga – może mieć większy wpływ na nieprawidłowości metaboliczne niż sama patologia tkanki tłuszczowej.

Choroba Madelunga jest rzadko rozpoznawana, co niekoniecznie musi wynikać z małej częstości występowania tej choroby, ale może być związane z trudnościami diagnostycznymi i terapeutycznymi, a także z dostępnością nielicznych doniesień literaturowych, często dotyczących pojedynczych przypadków.

Zgoda na publikację

Pacjentka wyraziła pisemną świadomą zgodę na publikację szczegółów klinicznych i zdjęć.

Ujawnienie informacji

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów w tej pracy.

.