Left Ventricular Systolic Dysfunction and the Risk of Ischemic Stroke in a Multiethnic Population

Udar niedokrwienny mózgu jest główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności w Stanach Zjednoczonych, a roczna zapadalność wynosi 700 000 udarów rocznie.1 Stwierdzono, że zastoinowa niewydolność serca (CHF) dotyka około 4,5 miliona Amerykanów i wiąże się z 2- do 3-krotnym wzrostem względnego ryzyka udaru mózgu.2-5 W wielu badaniach wykazano, że bezobjawowa dysfunkcja skurczowa lewej komory (LV) występuje co najmniej 2-krotnie częściej niż jawna CHF, może być prekursorem objawowej niewydolności serca i wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością.6-9 Związek między upośledzoną frakcją wyrzutową LV (EF) a udarem niedokrwiennym mózgu wykazano głównie u chorych po przebytym zawale serca, a częstość występowania udaru nie była jednym z pierwszorzędowych punktów końcowych.10 Nie przeprowadzono dużych badań, w których analizowano związek między dysfunkcją skurczową LV a udarem mózgu w populacji ogólnej. Dlatego nie wiadomo, czy bezobjawowa dysfunkcja skurczowa LV może stanowić niezależny czynnik ryzyka udaru mózgu przed progresją do klinicznie jawnej CHF. Ponadto niewiele wiadomo na temat charakterystyki dysfunkcji LV w różnych grupach rasowo-etnicznych.

Celem niniejszego badania kliniczno-kontrolnego była ocena roli dysfunkcji lewej komory jako niezależnego czynnika ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu w wieloetnicznej populacji Northern Manhattan Study (NOMAS).

Materiały i metody

Populacja pacjentów w obecnym badaniu była częścią NOMAS, badania epidemiologicznego, które oceniało występowanie, czynniki ryzyka i kliniczne wyniki udaru w wieloetnicznej populacji Północnego Manhattanu. Przypadki udaru mózgu ustalono na podstawie prospektywnego nadzoru, który polegał na codziennym sprawdzaniu wszystkich przyjęć, wypisów i rejestrów tomografii komputerowej głowy w New York Presbyterian Hospital, jedynym szpitalu w tej społeczności, w którym hospitalizowano ≈80% wszystkich pacjentów z udarem mózgu na północnym Manhattanie.

Kontrole środowiskowe kwalifikowały się, jeśli (1) nigdy nie rozpoznano u nich udaru, (2) były w wieku powyżej 39 lat i (3) zamieszkiwały na północnym Manhattanie przez co najmniej 3 miesiące w gospodarstwie domowym z telefonem (95% wszystkich gospodarstw domowych w 1995 roku). Osoby, które nie doznały udaru, zostały zidentyfikowane przez losowe wybieranie cyfr przy użyciu podwójnej ramki próbkowania w celu identyfikacji zarówno opublikowanych, jak i niepublikowanych numerów telefonów. Dziewięćdziesiąt procent osób, z którymi nawiązano kontakt, zgodziło się na osobistą ocenę; 75% z nich zaakceptowało włączenie do badania.

Od 1 stycznia 1994 roku do 31 grudnia 1997 roku 1170 osób (505 pacjentów z udarem, 665 osób z grupy kontrolnej) poddano przezklatkowemu badaniu echokardiograficznemu w ramach badania NOMAS. Obecne doniesienie dotyczy podgrupy 558 osób (270 pacjentów z pierwszym udarem niedokrwiennym mózgu i 288 osób z grupy kontrolnej dobranych pod względem wieku, płci i rasy/pochodzenia etnicznego), u których określono półilościowo LVEF. Badanie zostało zatwierdzone przez Institutional Review Board of Columbia University Medical Center.

Ocena diagnostyczna

Dane zostały zebrane w drodze wywiadu z pacjentami i kontrolami, przeglądu dokumentacji medycznej, badania fizycznego i neurologicznego przez lekarzy prowadzących badanie, pomiarów osobistych i pobierania próbek krwi na czczo. Wywiady z chorymi przeprowadzano możliwie jak najszybciej po wystąpieniu udaru, z medianą czasu wynoszącą 4 dni od jego wystąpienia. Jeśli pacjent nie był w stanie odpowiedzieć na pytania z powodu śmierci, afazji, śpiączki, demencji lub innych stanów, przeprowadzano wywiad z pełnomocnikiem znającym historię pacjenta. U osób z grupy kontrolnej przeprowadzano wywiad osobiście i oceniano w taki sam sposób jak pacjentów z udarem.

Rutynowe badania laboratoryjne obejmowały pełną morfologię krwi, badania krzepnięcia, elektrolity w surowicy, testy czynności wątroby, oznaczenie glukozy i cholesterolu. Nadciśnienie tętnicze definiowano jako obecność dodatniego wywiadu lub leczenia przeciwnadciśnieniowego, lub wartości ciśnienia krwi >140/90 mm Hg podczas wywiadu. Hipercholesterolemię zdefiniowano jako stężenie cholesterolu całkowitego w surowicy >240 mg/dl lub obecność odpowiedniego leczenia farmakologicznego. Cukrzycę definiowano na podstawie nieprawidłowego stężenia glukozy na czczo >125 mg/dl, dodatniego wywiadu lub obecności leczenia doustnego lub insuliną. Choroba wieńcowa obejmowała zawał serca lub typową dławicę piersiową w wywiadzie lub zgłoszenie przez pacjenta dodatniego wyniku testu diagnostycznego (próba wysiłkowa, koronarografia) lub leczenia farmakologicznego. Kliniczna CHF była rozpoznawana na podstawie wywiadu, badania klinicznego lub leczenia farmakologicznego. Migotanie przedsionków klasyfikowano na podstawie wywiadu (aktualne lub przebyte badanie EKG lub monitorowanie metodą Holtera) oraz wyników badania EKG wykonanego w momencie włączenia do badania. Badanie neurologiczne u pacjentów z udarem mózgu obejmowało CT lub MRI głowy, ultrasonografię doplerowską duplex tętnic szyjnych i kręgowych oraz przezczaszkowe badanie doplerowskie tętnicy środkowej i przedniej mózgu lub tętnicy podstawnej. Angiografię mózgową wykonywano w przypadku wskazań klinicznych.

Rozpoznanie podtypu zawału ustalał lekarz neurolog. Kryteria przyjęte w klasyfikacji udarów według mechanizmu przyczynowego zostały szczegółowo opisane wcześniej.11 Kryteria dla zawału kardioembolicznego obejmowały migotanie przedsionków, bakteryjne zapalenie wsierdzia, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 tygodni, skrzeplinę wewnątrzsercową, istotną chorobę zastawki aortalnej lub mitralnej, śluzaka przedsionka lub zakrzepicę żył płucnych.

Ocena echokardiograficzna

Transtorakalną dwuwymiarową echokardiografię wykonano u wszystkich badanych, w ciągu 3 dni od początku udaru u pacjentów z udarem i przy zapisie do badania u osób z grupy kontrolnej. LVEF mierzono za pomocą uproszczonej formuły cylinder-hemiellipsoid zaproponowanej przez Weymana12:

gdzie EDD oznacza średnicę końcoworozkurczową; ESD, średnicę końcowoskurczową; a K jest daną wartością +10% dla prawidłowego koniuszka, +5% dla hipokinezy, 0 dla akinezy i -5% dla dyskinezy.

LVEF była następnie kategoryzowana jako prawidłowa (>50%), łagodnie (41% do 50%), umiarkowanie (31% do 40%) lub poważnie (≤30%) obniżona. Wartości obliczone za pomocą tego wzoru dobrze korelowały z oszacowaniem LVEF metodą sumowania dysków Simpsona u 25 losowo wybranych pacjentów z szerokim zakresem wartości frakcji wyrzutowej (r=0,88; równanie regresji y=1,06×-1,3, sy-x=2,9, P<0.0001 i nie różniła się istotnie od linii identyczności).

Masę LV obliczono na podstawie skorygowanej metody American Society of Echocardiography13:

gdzie LVDD oznacza średnicę rozkurczową LV; IVS, grubość przegrody międzykomorowej; PWT, grubość ściany tylnej. Masa LV została następnie skorygowana o powierzchnię ciała, aby uzyskać wskaźnik masy LV do wykorzystania w analizach wieloczynnikowych.

Analiza statystyczna

Dane przedstawiono jako wartości średnie ±1 SD dla zmiennych ciągłych oraz jako proporcje dla zmiennych kategorycznych. Współczynniki szans (OR) dla dysfunkcji lewej komory (LVD) i udaru mózgu obliczono za pomocą analizy regresji logistycznej po skorygowaniu o inne czynniki ryzyka udaru mózgu (nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, hipercholesterolemia, palenie papierosów, migotanie przedsionków, choroba wieńcowa, CHF i wskaźnik masy LV). Aby sprawdzić wpływ wieku (≥ versus <70 lat), płci i rasy-etniczności na związek między LVD a udarem, do modelu dopasowano osobne zmienne, aby określić wpływ LVD niezależnie dla każdej podgrupy. Różnice między podgrupami testowano za pomocą warunków interakcji. Skorygowany OR i 95% CI obliczono na podstawie współczynników β i błędów standardowych. Wartość prawdopodobieństwa <0,05 była uważana za znaczącą dla wszystkich analiz.

Wyniki

Charakterystyka pacjentów

Charakterystykę pacjentów z udarem mózgu i kontroli przedstawiono w tabeli 1. Trzydzieści dwa procent populacji stanowiły osoby rasy czarnej, 48% osoby rasy hiszpańskiej i 18% osoby rasy białej. Rozkład czynników ryzyka udaru przedstawiono w tabeli 1. Migotanie przedsionków występowało istotnie częściej u chorych z udarem niż w grupie kontrolnej wśród białych (17,4% w porównaniu z 1,8%; P=0,006) i Latynosów (9,9% w porównaniu z 2,9%; P=0,02), ale nie u czarnych (8,1% w porównaniu z 2,2%; P=0,08); nadciśnienie tętnicze występowało istotnie częściej u chorych z udarem niż w grupie kontrolnej wśród Latynosów (84.Nadciśnienie tętnicze występowało istotnie częściej u chorych z udarem niż w grupie kontrolnej wśród Latynosów (84,2% versus 68,4%; P=0,002), ale nie u białych (63,0% versus 60,7%; P=0,8) lub czarnych (77,0% versus 68,1%; P=0,2); palenie papierosów występowało istotnie częściej u chorych z udarem niż w grupie kontrolnej wśród czarnych (38,8% versus 22,8%; P=0,02), ale nie u białych (9,3% versus 13%; P=0,6) lub Latynosów (17,7% versus 14,7%; P=0,5). Cukrzyca występowała istotnie częściej u chorych po udarze niż w grupie kontrolnej we wszystkich 3 grupach rasowo-etnicznych (biali: 39,1% versus 14,3%, P=0,004; czarni: 42,5% versus 23,1%, P=0,006; Latynosi: 50,8% versus 24,3%, P<0,0001).

Szesnaście procent udarów uznano za miażdżycowe lub ateroemboliczne, 20% kardioemboliczne, 21% lakunarne w małych naczyniach i 3% z innych przyczyn. Pozostałe 40% udarów uznano za kryptogenne.

LVD and Risk of Ischemic Stroke

LVD dowolnego stopnia występowała częściej u pacjentów z udarem (24,1%) niż w grupie kontrolnej (4,9%; P<0,0001), podobnie jak umiarkowana/ciężka LVD (13,3% versus 2,4%; P<0,001) i łagodna LVD (10,7% versus 2,4%; P<0,001; Tabela 2). LVD była związana z udarem niedokrwiennym zarówno w analizie jednoczynnikowej, jak i po skorygowaniu o inne czynniki ryzyka udaru. Skorygowany OR dla udaru w grupie ogólnej wynosił 3,92 dla LVD dowolnego stopnia (95% CI, 1,93 do 7,97) i 3,88 dla umiarkowanej/ciężkiej LVD (95% CI, 1,45 do 10,39). Łagodna LVD była również niezależnie związana z udarem niedokrwiennym, z OR wynoszącym 3,96 (95% CI, 1,56 do 10,01). Wśród pacjentów z udarem mózgu LVD była silnie związana z podtypem zatorowym w porównaniu z innymi podtypami udaru łącznie (OR=7,98, 95% CI, 4,13 do 15,40).

Wpływ wieku, płci i pochodzenia rasowego

Zaobserwowano istotny związek między LVD a udarem mózgu zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet. Skorygowany OR dla LVD dowolnego stopnia i udaru mózgu wynosił 3,53 (95% CI, 1,51 do 8,25) u mężczyzn i 4,90 (95% CI, 1,37 do 17,49) u kobiet (tab. 3). Wpływ LVD na ryzyko udaru mózgu nie różnił się istotnie między płciami (P=0,65).

LVD dowolnego stopnia była istotnie związana z udarem niedokrwiennym mózgu zarówno u osób młodszych, jak i starszych niż 70 lat (tab. 3). U osób poniżej 70. roku życia skorygowany OR dla LVD i udaru wynosił 3,17 (95% CI, 1,21 do 8,29), natomiast u osób starszych OR wynosił 4,83 (95% CI, 1,81 do 12,92; tab. 3). Nie było istotnej różnicy między 2 podgrupami wiekowymi (P=0,57).

Stwierdzono związek między każdym stopniem LVD a udarem mózgu we wszystkich 3 podgrupach rasowo-etnicznych (tab. 3).

W wieloczynnikowych analizach podgrup, umiarkowany/ciężki LVD był niezależnie związany z udarem niedokrwiennym u mężczyzn i u osób starszych niż 70 lat. Niezależnego znaczenia nie uzyskano dla żadnej podgrupy rasowo-etnicznej, prawdopodobnie z powodu mniejszej liczebności próby.

Podtyp udaru, czynność LV i ciężkość udaru

Punktacja w skali NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) od 0 do 5 występowała u 53,7% pacjentów, od 6 do 13 u 32,5%, ≥14 u 13,8%. Wyniki ≥6 były istotnie częstsze u pacjentów z udarem zatorowym niż w innych podtypach łącznie (66,0% versus 41,6%; P=0,001) oraz u pacjentów z jakimkolwiek stopniem LVD niż u pacjentów z prawidłową funkcją LV (63,1% versus 40,9%; P=0.001).

Dyskusja

LVD i udar niedokrwienny mózgu

Prezentowane badanie sugeruje, że zmniejszona funkcja LV wiąże się ze zwiększonym ryzykiem udaru mózgu w społeczności, po dostosowaniu do ustalonych czynników ryzyka udaru. Co ważniejsze, związek ze zwiększonym ryzykiem udaru obserwowano w szerokim zakresie nasilenia LVD i był on tak samo silny w przypadku dysfunkcji łagodnego stopnia, jak w przypadku dysfunkcji umiarkowanego lub ciężkiego stopnia. Obserwacja ta wydaje się przeczyć powszechnemu przekonaniu, że ryzyko udaru mózgu jest równoległe do ciężkości LVD, i wskazuje, że istotnie zwiększone ryzyko udaru mózgu należy uznać za obecne nawet w znacznie większej frakcji pacjentów z łagodnie obniżoną LVEF.

Związek między obniżoną LVEF a ryzykiem udaru niedokrwiennego był badany głównie jako wynik wtórny w badaniach prowadzonych u pacjentów, którzy przeżyli zawał serca. W retrospektywnej analizie z badania Study of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) stwierdzono zwiększone ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych związane z małą LVEF, szczególnie z poważnie zmniejszoną LVEF, ale tylko u kobiet.14 Udar mózgu i przemijający napad niedokrwienny nie były pierwszorzędowymi punktami końcowymi w tym badaniu. W badaniu Survival And Ventricular Enlargement każde zmniejszenie LVEF o 5 punktów procentowych wiązało się z 18% wzrostem ryzyka udaru mózgu w ciągu pierwszych 5 lat po zawale serca. U pacjentów z LVEF wynoszącą 28% lub mniej ryzyko udaru mózgu wynosiło 1,86 w porównaniu z pacjentami z LVEF wynoszącą >35% (P=0,01).15 Badania w populacji ogólnej były nieliczne. Kelly i wsp. opublikowali badanie kliniczno-kontrolne, w którym uczestniczyło 522 pacjentów z pierwszymi niekardiologicznymi zdarzeniami naczyniowymi zdefiniowanymi jako udar mózgu, przemijający napad niedokrwienny lub choroba naczyń obwodowych.16 LVD (zdefiniowana jako LVEF <40%) występowała 5-krotnie częściej wśród pacjentów z niekardiologicznymi zdarzeniami naczyniowymi niż w grupie kontrolnej dobranej pod względem wieku i płci. Do badania włączono jednak niewielu pacjentów z udarem mózgu, a w badanej populacji przeważali biali i mężczyźni.

Bezobjawowa LVD, najczęściej łagodnego stopnia, występuje u znacznej części populacji ogólnej (3% do 6%),5-7,8,17,18 i wiąże się z >4-krotnym wzrostem ryzyka rozwoju jawnej CHF,19 a także 60% wzrostem ryzyka zgonu.19 Stwierdzenie przez nas zwiększonego ryzyka udaru mózgu nawet w przypadku łagodnego upośledzenia funkcji skurczowej LV sugeruje, że to niedostatecznie rozpoznane schorzenie powinno być brane pod uwagę przy ocenie indywidualnego ryzyka udaru mózgu.

Mechanizm leżący u podstaw związku między LVD a udarem mózgu nie jest od razu jasny. Jedną z możliwości jest to, że LVD sprzyja zwiększonemu zastojowi krwi zarówno w LV, jak i w lewym przedsionku, zwiększając szansę na tworzenie się skrzeplin i ryzyko udaru zatorowego. W naszym badaniu zmniejszona LVEF była silniej związana z podtypem udaru zatorowego niż z innymi podtypami, co sugeruje mechanizm zatorowy jako możliwy związek między LVD a ryzykiem udaru. Udary zatorowe i LVD charakteryzowały się również większą ciężkością udaru, ocenianą za pomocą NIHSS. Jednak przemijające zaburzenia rytmu serca, a zwłaszcza migotanie przedsionków, mogą być również zaangażowane w mechanizm udaru. Alternatywnie, LVD może być markerem ciężkich i rozproszonych zaburzeń naczyniowych, prawdopodobnie obejmujących naczynia mózgowe. Wreszcie, ostry udar per se może być związany z przemijającą LVD, która byłaby raczej następstwem udaru niż jego poprzedzeniem. Jednak negatywny wpływ na LVEF wydaje się znacznie rzadszy w przypadku udaru niedokrwiennego niż krwotoku śródczaszkowego.20

LVD and Stroke in Age, Gender and Race-Ethnic Subgroups

An association between LVD of any degree and ischemic stroke was detected in all subgroups of gender, age and race-ethnicity. Związek był widoczny wśród białych, czarnych i Latynosów, pomimo znacznych różnic międzyrasowych obserwowanych w częstości występowania tradycyjnych czynników ryzyka udaru. Ta spójność wpływu LVD na ryzyko udaru dodatkowo wzmacnia koncepcję niezależnej roli LVD w ryzyku udaru niedokrwiennego.

Mocne strony i ograniczenia

W badaniu tym wykazano związek między LVD a udarem w populacji wieloetnicznej. Badanie macierzyste (NOMAS) zostało zaprojektowane specjalnie w celu oceny czynników ryzyka udaru niedokrwiennego, a nie traktowania udaru jako zdarzenia towarzyszącego badaniu mającemu na celu ocenę ryzyka sercowego, dlatego liczba włączonych pacjentów z udarem jest jedną z największych wśród badań tego typu.

Jednym z ograniczeń jest projekt typu case-control. W celu zminimalizowania błędu selekcji, u chorych z udarem mózgu zastosowano metodę doboru pacjentów. Aby zminimalizować błąd selekcji, przypadki i kontrole były dopasowane pod względem wieku, rasy i płci, a wszystkie pochodziły z tego samego położenia geograficznego i tła społeczno-ekonomicznego. Nasze badanie obejmowało osoby powyżej 39. roku życia, dlatego nie omówiono związku między LVD a udarem u osób młodszych. Jednak udar mózgu jest niezwykle rzadki u osób młodych. Mimo że nie stosowano górnej granicy wieku przy włączaniu do badania, nasza populacja chorych z udarem może być nieco młodsza niż oczekiwano, co może odzwierciedlać niedostateczną reprezentację bardzo starych pacjentów lub młodszy wiek w chwili wystąpienia udaru u osób rasy czarnej i latynoskiej, które stanowiły większość naszej kohorty. Liczba badanych była niewystarczająca do wykrycia międzyrasowych różnic w ryzyku udaru u pacjentów z umiarkowanie lub poważnie zmniejszoną LVEF.

Wreszcie, ograniczenie może dotyczyć metody stosowanej do określania LVEF. Zastosowana uproszczona metoda hemiellipsoidy cylindrycznej jest trudna do zastosowania, gdy jakość techniczna echokardiogramu jest słaba lub gdy LV jest zniekształcona geometrycznie i obecne są regionalne zaburzenia kurczliwości. Ograniczenia te dotyczą jednak praktycznie każdej echokardiograficznej metody określania LVEF. Zastosowana metoda dobrze korelowała z szeroko stosowaną metodą Simpsona. Co więcej, nasze wyniki sugerują silny związek między udarem mózgu a LVD dowolnego stopnia, a nie określają konkretnych punktów odcięcia zwiększonego ryzyka, które mogłyby być bardziej podatne na różnice techniczne. Zastosowana przez nas kategoryzacja LVEF może być cenna jako narzędzie przesiewowe do szybkiej oceny ryzyka udaru mózgu u osób poddawanych badaniu echokardiograficznemu.

Impliakcje

Związek między LVD dowolnego stopnia a ryzykiem udaru mózgu ma implikacje kliniczne. LVD po zawale serca koreluje ze złym rokowaniem długoterminowym.15 Wykazano, że środki farmakologiczne, takie jak inhibitory konwertazy angiotensyny lub β-blokery, powodują z czasem poprawę LVEF po zawale serca.21

Footnotes

.