Hereditary Spastic Paraplegia

HSP powoduje degenerację zakończeń dróg korowo-rdzeniowych w obrębie rdzenia kręgowego. Końce najdłuższych włókien, które zaopatrują kończyny dolne, są dotknięte w znacznie większym stopniu niż włókna do górnej części ciała. Chociaż pewne zwyrodnienie włókien zaopatrujących ramiona powszechnie ma miejsce, większość osób z HSP nie ma objawów w rękach lub ramionach.

Uszkodzony handel błonami komórkowymi, a w szczególności aksonalny transport makromolekuł i organelli, jest najlepiej scharakteryzowanym mechanizmem genetycznym HSP. Kilka białek, takich jak spastyna (SPG4) i atlastyna-1 (SPG3A), które kształtują błony retikulum endoplazmatycznego lub endosomów, są znane jako tacy kandydaci.

Dysfunkcja mitochondriów jest drugim procesem, który prowadzi do powstawania HSPs. Paraplegina (SPG7) jest kandydatem do rozwoju takiej dysfunkcji. Jest ona częścią proteazy m-AA, kompleksu proteolitycznego zależnego od adenozynotrójfosforanu (ATP), zlokalizowanego w wewnętrznej błonie mitochondrialnej, który kontroluje jakość białka i reguluje składanie rybosomów.

W większości przypadków HSP, podstawowym problemem może być zaburzenie końców długich aksonów, z niewielką lub żadną utratą mieliny i brakiem nieprawidłowej mieliny. Rzadki typ HSP sprzężonego z chromosomem X, jednakże, został powiązany z mutacją genu białka mieliny. Pacjenci z tą postacią HSP zazwyczaj wykazują nieprawidłowości mieliny, które, jak wiadomo, wpływają na funkcjonowanie aksonów. Chociaż jest mniej prawdopodobne, że geny związane z mielinizacją ośrodkowego układu nerwowego (OUN) są związane z HSP niż te związane ze stabilnością aksonalną, geny te muszą być brane pod uwagę.

Badanie przeprowadzone przez Agosta i wsp. sugeruje, że różne zaburzenia neurologiczne określane jako HSP dzielą wspólną kaskadę neurodegeneracyjną. Rezonans magnetyczny (MRI) ujawnił, że u pacjentów z różnymi obrazami klinicznymi, podobne zaangażowanie istniało dla dróg ruchowych, asocjacyjnych i móżdżkowych istoty białej oraz dla rdzenia szyjnego, w stosunku do zdrowych kontroli.

Genetyka

Obecnie zidentyfikowano ponad 80 loci genetycznych. Istnieją rodziny z autosomalnie dominującymi pacjentami oraz z autosomalnie recesywnymi i sporadycznymi pacjentami. W raporcie dotyczącym HSP w Japonii, Koh i wsp. stwierdzili, że nie udało się znaleźć genów sprawczych u 35% pacjentów z dominacją autosomalną lub u 52% pacjentów z recesją autosomalną i sporadycznie występujących.

Większość przypadków czystego HSP jest dziedziczona autosomalnie dominująco, podczas gdy formy powikłane są zwykle dziedziczone autosomalnie recesywnie. W przypadku czystego, autosomalnego dominującego HSP, SPG4, SPG3A i SPG6 występują w 70-80% rodzin.

SPG4 HSP jest pojedynczym najczęstszym dominująco dziedziczonym HSP, reprezentującym około 40% takich przypadków. Hazan i współpracownicy odkryli, że mutacje w nowym genie oznaczonym jako SPG4 (białko, spastyna) są przyczyną tego zaburzenia. Wgląd w fenotyp SPG4 i funkcję spastyny może dostarczyć użytecznych informacji odnoszących się do hipotez dotyczących degeneracji aksonalnej w SPG4 HSP, takich jak bezpośrednia niestabilność cytoszkieletu, nieprawidłowa dystrybucja mitochondriów i inne konsekwencje nieprawidłowego transportu aksonalnego.

Drugi autosomalny dominujący HSP (SPG3A) wykazuje powiązanie z pasmem 14q11-q21 i stanowi około 10% przypadków. Jest to również czysty HSP. Objawy zwykle zaczynają się we wczesnym dzieciństwie i często nie ulegają progresji. Testy genetyczne dla SPG3A są dostępne komercyjnie.

Trzeci autosomalny dominujący HSP, SPG6, wykazuje powiązanie z pasmem 15q11.1. Objawy zaczynają się w późnych latach młodzieńczych. Ten rodzaj rodziny zawiera wielu dotkniętych członków, którzy rozwinęli cięższe upośledzenie niż typowe rodziny HSP z innymi powiązaniami. Penetracja jest zależna od wieku i wysoka. Inne geny zaangażowane w autosomalne dominujące HSP to SPG8, SPG10, SPG13, SPG31 i SPG33.

SPG5, SPG7 i SPG11 są zaangażowane w autosomalne recesywne HSP. W rodzinie z czystym HSP wykazano powiązanie z pasmem 8q12-q13 (SPG5 HSP). SPG7 HSP został powiązany z mutacjami w genie kodującym parapleginę i stanowi około 5% autosomalnych recesywnych HSP. Ten typ mutacji powoduje zarówno czyste, jak i złożone fenotypy HSP. Mutacje w genie powodują upośledzenie fosforylacji oksydacyjnej.

SPG11 HSP, która charakteryzuje się cienkim ciałem modzelowatym, jest klinicznie odrębną postacią, która obejmuje upośledzenie funkcji poznawczych i ciężkie neuropatie aksonalne. Badanie przeprowadzone przez Fabera i wsp. wykazało, że w SPG11 HSP występuje selektywna podatność neuronów, przy czym zajęcie istoty białej jest przedwczesne i rozległe, a późniejsza degeneracja istoty szarej jest ograniczona, ale postępująca.

X-linked HSP jest złożony, ale rzadki, a granica między czystymi i skomplikowanymi zespołami HSP jest zatarta. SPG1 HSP jest związany z mutacjami w genie dla cząsteczki adhezji komórkowej L1 (L1CAM); mutacje te są związane z wodogłowiem, spastycznością, ataksją, opóźnieniem umysłowym i przywiedzionymi kciukami.

SPG2 HSP jest związany z mutacją duplikacji w genie dla białka proteolipidowego, który jest zlokalizowany na paśmie Xq21-q22. Mutacje w tym genie są również związane z powikłanym HSP sprzężonym z chromosomem X oraz z zespołem Pelizaeusa-Merzbachera, powodującym dysmielinizację. Opisano jeszcze jedną rzadką postać HSP sprzężoną z chromosomem X (związaną z SPG16). Osoby dotknięte chorobą mają niedowład czterokończynowy, afazję ruchową, obniżony wzrok, łagodne opóźnienie umysłowe i zaburzenia zwieraczy.

Wstępne korelacje genotyp-fenotyp

Dzięki zidentyfikowaniu loci HSP na chromosomie X oraz 2p, 8q, 14q, 15q i 16q, możliwe jest porównanie fenotypów w rodzinach, w których zaburzenie jest związane z jednym z tych loci, jak również w rodzinach HSP, w których wykluczono te loci.

Do tej pory, genetycznie różne typy autosomalnego dominującego HSP (te związane z 2p, 14q, i 15q) wydają się być klinicznie i elektrofizjologicznie podobne. Ta obserwacja sugeruje, że różne nieprawidłowe produkty genów mogą współdziałać we wspólnej kaskadzie biochemicznej, która skutkuje podobnymi wzorcami degeneracji neuronów.

Zaburzenia mogą być cięższe w pokrewieństwie powiązanym z 15q niż w pokrewieństwie powiązanym z 14q. W badaniu krewnych z chorobą związaną z 14q, tylko 1 pacjent potrzebował wózka inwalidzkiego. W przeciwieństwie do tego, 9 pacjentów dotkniętych chorobą w pokrewieństwie z HSP powiązanym z 15q wymagało wózka inwalidzkiego (dla niektórych pacjentów, potrzeba ta rozpoczęła się w wieku 40 lat).

Krewni z autosomalnie dominującym HSP powiązanym z 2p wykazywali (1) prototypową postać postępującą o początku młodzieńczym lub dorosłym i (2) mniej powszechną postać o początku dziecięcym, względnie nie postępującą. Znaczne różnice w wieku pacjentów przy wystąpieniu objawów i stopniu progresji w tych rodzinach wskazują, że na kompletny fenotyp mają wpływ różne mutacje w tym samym genie lub efekty genów modyfikujących.

.