Gwałtownie śmiertelny przypadek toksyczności metotreksatu w małej dawce

Abstract

An 82-letnia kobieta zgłaszała się z licznymi owrzodzeniami jamy ustnej i maleną od 1 tygodnia. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono pancytopenię i ostrą niewydolność nerek. W wywiadzie miała reumatoidalne zapalenie stawów, z powodu którego przyjmowała 7,5 mg metotreksatu tygodniowo oraz przewlekłą chorobę nerek w stadium 4, spowodowaną nefropatią cukrzycową. W trakcie pobytu w szpitalu wystąpiło zapalenie płuc i wstrząs septyczny, wymagający podania noradrenaliny i wazopresyny. Poddano ją ciągłej żylnej hemodiafiltracji. Podano Leucovorin, filgrastim oraz wielokrotne przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych i płytek krwi. Pomimo podjętych interwencji utrzymywała się hipotensja i pancytopenia. Zmarła w 6. dobie pobytu w szpitalu z powodu ostrej niedotlenieniowej niewydolności oddechowej spowodowanej wstrząsem septycznym.

1. Wprowadzenie

Chcieliśmy opisać ten przypadek, aby zwiększyć świadomość, że toksyczność metotreksatu może być śmiertelna. Mimo że w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów stosuje się schemat niskodawkowy, może on być potencjalnie toksyczny w obecności przewlekłej choroby nerek, zwłaszcza u osób starszych z licznymi chorobami współistniejącymi. Wytyczne American College of Rheumatology podają zalecenia dotyczące monitorowania pełnej morfologii krwi (CBC), transaminaz wątrobowych i kreatyniny oraz wspominają, że w obecności chorób współistniejących uzasadnione jest częstsze monitorowanie; brakuje jednak szczegółowych wytycznych dotyczących przewlekłej choroby nerek. Metotreksat należy stosować z najwyższą ostrożnością w obecności przewlekłej choroby nerek.

2. Prezentacja

An 82-letnia kobieta zgłosiła się na izbę przyjęć ze skargami na krwawiące wrzody jamy ustnej i czarne, smoliste stolce od 1 tygodnia. W przeszłości występowało u niej napadowe migotanie przedsionków, z powodu którego przyjmowała apiksaban, reumatoidalne zapalenie stawów, z powodu którego przyjmowała 7.5 mg metotreksatu raz w tygodniu przez 6 lat, choroba wieńcowa z wszczepieniem stentu do lewej tętnicy okalającej i prawej tętnicy wieńcowej 6 lat temu, zastoinowa niewydolność serca z obniżoną frakcją wyrzutową, z powodu której przyjmowała digoksynę i furosemid, cukrzyca typu 2 na repaglinidzie, nadciśnienie tętnicze oraz przewlekła choroba nerek w stadium 4 wtórna do cukrzycy i nadciśnienia tętniczego. W chwili zgłoszenia się do szpitala jej parametry życiowe były stabilne. Miała liczne krwawiące owrzodzenia jamy ustnej, a badanie przez odbyt nie wykazało świeżej krwi, ale krew utajona była dodatnia.

Pełna morfologia krwi wykazała hemoglobinę 8,1 g/dl z MCV 106,8 fL zgodną z niedokrwistością makrocytarną, liczbę płytek krwi 73 × 103/µL, liczbę WBC 4.0 × 103/µL z bezwzględną liczbą neutrofilów 500, sód 147 mEq/L, potas 6,0 mEq/L, wodorowęglan 14 mEq/L, kreatynina 7,75 mg/dL, BUN 125 mg/dL, eGFR 5 ml/min/1,73 m2, ALT 30 U/L, AST 26 U/L, fosfataza alkaliczna 56 U/L, stężenie digoksyny 1,3 ng/mL i metotreksatu 0,27 µmol/L. W 12-odprowadzeniowym EKG stwierdzono blok AV I stopnia, a w badaniu telemetrycznym częste pauzy 2,5-sekundowe oraz okresowo narastające do bloku typu 2. W badaniu RTG klatki piersiowej przy przyjęciu stwierdzono kardiomegalię, ale bez cech choroby płuc. Zaawansowane dyrektywy pacjentki wskazywały, że nie chce ona resuscytacji.

Poprzednie wyniki badań laboratoryjnych zostały przejrzane i zauważono, że spadek czynności nerek nastąpił w ciągu dwóch tygodni. 2 tygodnie przed obecnym przyjęciem wykonano u niej badania czynności nerek, które wykazały początek pogarszania się czynności nerek w porównaniu z wartością wyjściową z kreatyniną 3,58 mg/dl i eGFR 12 ml/min/1,73 m2. Kontynuowała jednak przyjmowanie metotreksatu.

W pierwszej dobie pobytu w szpitalu wystąpiły 2 epizody wymiotów krwawych, po których stężenie hemoglobiny i płytek krwi spadło odpowiednio do 7,4 g/dl i 29 × 103/µl. Liczba WBC wynosiła 500/mm3, a bezwzględna liczba neutrofilów spadła do zera. Pacjentka otrzymała dożylnie leukoworynę w dawce 100 mg co 6 godzin oraz filgrastim 480 mcg podskórnie raz dziennie, ponieważ była w stanie neutropenii. Podano jej 2 jednostki koncentratu krwinek czerwonych i 1 jednostkę koncentratu płytek krwi. Poziom hemoglobiny i płytek krwi wzrósł odpowiednio do 8,1 g/dl i 30 × 103/µl. Podano również darbepoetynę w dawce 60 mcg podskórnie. Dożylnie podawano sól fizjologiczną z 40 mEq wodorowęglanu w dawce 50 cc/godz. Rozpoczęto hemodializę, jednak u chorej wystąpiła hipotensja z MAP wahającym się od 55 do 60 mmHg. Następnie rozpoczęto ciągłą żylną hemodiafiltrację (CVVHFD).

W drugiej dobie pobytu w szpitalu pacjentka gorączkowała do 101,2F. Powtórzono RTG klatki piersiowej, które wykazało zmętnienie lewego środkowego i dolnego pola płucnego sugerujące konsolidację. Natychmiast wysłano posiewy krwi i rozpoczęto dożylne podawanie meropenemu w dawce 1 g co 12 godzin, dożylną wankomycynę w dawce 1 g dziennie w zależności od poziomu trough oraz dożylną kaspofunginę w dawce 50 mg co 24 godziny. W posiewach krwi wyhodowano Klebsiella pneumoniae. Kontynuowano podawanie antybiotyków o szerokim spektrum działania. Poziom MTX obniżył się do 0,18 µmol/l. Bezwzględna liczba neutrofilów wzrosła jedynie do 100/mm3. Wysycenie tlenem utrzymywano na poziomie powyżej 90% za pomocą wysokoprzepływowej kaniuli nosowej o przepływie 40 L/min.

W 3. dobie życia pacjentka stawała się coraz bardziej hipotensyjna z powodu wstrząsu septycznego, co wymagało podania noradrenaliny w dawce 14 mcg/min. Dołączono również wazopresynę w dawce 0,03 jednostki/min. Odstawiono ratunkową Leucovorin, ponieważ stężenie MTX wynosiło 0,02 µmol/l. Liczba płytek krwi spadła do 13 × 103/µL, w związku z czym przetoczono 1 jednostkę płytek. Pomimo podawania filgrastimu bezwzględna liczba neutrofilów ponownie spadła do zera, a liczba WBC wynosiła 300/mm3. Z powodu wstrząsu septycznego włączono również dożylny hydrokortyzon w dawce 100 mg co 8 godzin. W 4. dobie życia pacjent nadal wymagał podawania dużych dawek noradrenaliny i wazopresyny. Powtórne posiewy krwi były ujemne.

Pacjentka pozostawała w stanie hipotensji, wymagając coraz większych dawek noradrenaliny. Neutropenia, niedokrwistość i trombocytopenia utrzymywały się. Cele opieki omówiono z rodziną w 5. dobie i podjęto decyzję o zaprzestaniu CVVHFD i wycofaniu się z opieki przy jednoczesnym rozpoczęciu działań komfortowych. Pacjentka zmarła w 6. dobie pobytu w szpitalu z powodu ostrej niedotlenieniowej niewydolności oddechowej spowodowanej wstrząsem septycznym.

3. Dyskusja

Jest to przypadek starszej kobiety z licznymi chorobami współistniejącymi, u której doszło do śmiertelnego pogorszenia stanu zdrowia wywołanego kontynuacją leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów metotreksatem w małej dawce, który generalnie jest doskonałym lekiem na zapalne zapalenie stawów o dobrym profilu bezpieczeństwa, pomimo pogarszającej się funkcji nerek. Dysfunkcja nerek doprowadziła do nagromadzenia toksycznych poziomów metotreksatu, co spowodowało pancytopenię i uczyniło pacjentkę podatną na infekcje i ciężką sepsę, która ostatecznie spowodowała jej zgon.

Metotreksat jest obecnie uważany za lek pierwszego rzutu modyfikujący przebieg choroby (DMARDs). Jest antymetabolitem, który kompetycyjnie hamuje konwersję dihydrofolianu do tetrahydrofolianu poprzez wiązanie się z reduktazą dihydrofolianową. Tetrahydrofolian jest niezbędny do syntezy tymidyny i puryn potrzebnych do syntezy DNA. Leczenie dużymi dawkami metotreksatu jest definiowane jako dawka większa niż 500 mg/m2 podawana dożylnie i jest najczęściej stosowana w leczeniu różnych nowotworów złośliwych. Niskie dawki (5 mg do 25 mg raz w tygodniu) były szeroko i bezpiecznie stosowane w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy i wielu innych chorób reumatologicznych.

Powszechność reumatoidalnego zapalenia stawów u osób starszych wzrasta w ciągu ostatnich dwóch dekad, a w wielu krajach częstość występowania może wynosić nawet 40% u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat). W wielu badaniach udowodniono bezpieczeństwo stosowania leku w tej grupie chorych. W 1995 roku Felson i wsp. przeprowadzili analizę zbiorczych danych z 11 badań klinicznych obejmujących 496 chorych, która wykazała, że ani wiek, ani upośledzenie funkcji nerek nie miały wpływu na skuteczność metotreksatu, natomiast jego toksyczność pozostawała niezmieniona u osób w podeszłym wieku, ale istotnie wzrastała u chorych z upośledzoną funkcją nerek. W 1996 roku Bologna i wsp. badali efekty leczenia metotreksatem w małych dawkach u 469 chorych i stwierdzili, że wiek w momencie rozpoczynania leczenia metotreksatem nie wpływa na jego skuteczność ani toksyczność. Doprowadziło to do wniosku, że zmniejszona czynność nerek u naszego pacjenta może być odpowiedzialna za ciężką toksyczność.

Ponieważ ponad 90% metotreksatu jest wydalane i niezmienione nerkowo w mechanizmie filtracji kłębuszkowej, wydzielania kanalikowego i reabsorpcji kanalikowej, jego eliminacyjny okres półtrwania wzrasta, a klirens maleje wraz ze stopniem upośledzenia czynności nerek. Leki powodujące zmniejszoną eliminację nerkową (aminoglikozydy, cyklosporyna, niesteroidowe środki przeciwzapalne, sulfonamidy, probenecid, salicylany, penicylina, kolchicyna, cisplatyna, i inne leki nefrotoksyczne) oraz leki powodujące wypieranie metotreksatu z miejsc wiążących go z białkami (salicylany, probenecyd, sulfonamidy, barbiturany, fenytoina, retinoidy, sulfonylomoczniki, tetracykliny) znacznie zwiększają jego toksyczność.

W badaniu MATRIX (Methotrexate and Renal Insufficiency study) przeprowadzonym w 2004 roku stwierdzono, że sama kreatynina w surowicy nie jest wystarczająca do oceny niewydolności nerek u pacjentów przyjmujących metotreksat i zasugerowano wykonanie pomiaru klirensu kreatyniny. Od tego czasu opublikowano wiele wytycznych dotyczących dostosowania dawki metotreksatu w zależności od upośledzenia funkcji nerek. W University College London Hospital zebrano wiele publikacji i zasugerowano zmniejszenie dawki metotreksatu do 65% w przypadku klirensu kreatyniny poniżej 60 ml/min i do 50% w przypadku klirensu kreatyniny poniżej 45 ml/min. Sugerowano całkowite odstawienie metotreksatu, jeśli klirens kreatyniny jest mniejszy niż 30 ml/min. Równoczesne stosowanie innych leków nefrotoksycznych, jak wspomniano powyżej, jest również ważnym czynnikiem w dostosowaniu dawki metotreksatu u chorych z zaburzeniami czynności nerek. Nie jest jasne, dlaczego nasza pacjentka kontynuowała przyjmowanie metotreksatu pomimo pogarszającej się funkcji nerek. Była to starsza pani przyjmująca wiele leków, która mieszkała sama i można spekulować, że nie była w stanie odpowiednio o siebie zadbać.

Nie trzeba dodawać, że pacjenci przyjmujący metotreksat potrzebują regularnych badań laboratoryjnych w celu monitorowania czynności nerek, czynności wątroby i morfologii krwi. American College of Rheumatology posiada wytyczne dotyczące śledzenia pacjentów na metotreksacie z rutynowymi badaniami krwi składającymi się z pełnej morfologii krwi, testu funkcji wątroby i kreatyniny. Jeśli pacjent przyjmuje lek dłużej niż 6 miesięcy, badania krwi powinny być wykonywane co 12 tygodni. Jednakże, w obecności chorób współistniejących lub nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych, częstsze monitorowanie jest uzasadnione .

Jeśli nie jest dostosowany renally, może prowadzić do zdarzeń niepożądanych najczęściej objawiających się w postaci zapalenia błony śluzowej, hepatotoksyczności, nefrotoksyczności i mielosupresji. Większość badań nad profilem toksyczności dotyczyła pacjentów przyjmujących metotreksat w dużych dawkach w leczeniu nowotworów. Niewiele badań dotyczyło toksyczności metotreksatu stosowanego w małych dawkach. W badaniu przeprowadzonym przez Kivity i wsp. charakterystyka kliniczna i czynniki ryzyka toksyczności metotreksatu w małej dawce były badane u 28 pacjentów. Najczęstszym objawem toksyczności metotreksatu w małej dawce była pancytopenia, którą zaobserwowano u 78,5% badanej kohorty, podczas gdy hepatotoksyczność w postaci łagodnego podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych zaobserwowano tylko u 28%. Jest to zgodne z naszą pacjentką, u której wystąpiła pancytopenia z prawidłowymi wynikami badań czynnościowych wątroby. Stwierdzono również, że monitorowanie poziomu leku nie koreluje ze stopniem pancytopenii, a poziom leku w surowicy nie różni się u pacjentów, którzy zmarli z powodu toksyczności, od tych, którzy wyzdrowieli. Mimo to istnieją zalecenia, aby trendować poziom metotreksatu do momentu, gdy jego poziom wynosi <0,1 µM . W innej analizie przypadku przeprowadzonej przez Calvo-Romero i wsp. stwierdzono, że pancytopenia spowodowana terapią małymi dawkami metotreksatu jest bardziej prawdopodobna w obecności upośledzenia funkcji nerek . Mori i wsp. przeanalizowali retrospektywnie 40 przypadków mielosupresji wywołanej małą dawką metotreksatu i stwierdzili, że mielosupresja może wystąpić nagle, w każdym momencie leczenia. Za najważniejsze czynniki ryzyka wpływające na nasilenie pancytopenii uznali stężenie albumin w surowicy krwi oraz suplementację kwasem foliowym. Nasza pacjentka nie przyjmowała suplementów kwasu foliowego i stwierdzono u niej ciężką pancytopenię. Tabela 1 zawiera podsumowanie badań, serii przypadków i opisów przypadków dotyczących toksyczności metotreksatu w małych dawkach.