Day-specific probabilities of clinical pregnancy based on two studies with imperfect measures of ovulation

Abstract

Two studies have related the timing of sexual intercourse (relative to ovulation) to day-specific fecundability. Pierwszym z nich było badanie par katolickich, praktykujących naturalne planowanie rodziny w Londynie w latach pięćdziesiątych i sześćdziesiątych, drugim zaś – par z Karoliny Północnej, usiłujących zajść w ciążę we wczesnych latach osiemdziesiątych. Pierwsze z nich identyfikowało owulację w oparciu o owulacyjne przesunięcie podstawowej temperatury ciała, podczas gdy drugie posługiwało się oznaczeniami hormonów w moczu. W celu skorygowania błędów w identyfikacji owulacji oraz ponownego oszacowania długości okna płodno¶ci i specyficznych dla danego dnia zdolno¶ci płodno¶ci, posłużono się modelem statystycznym. W obu badaniach, po skorygowaniu błędów, oszacowaliśmy ten sam 6-dniowy interwał płodności. Po skorygowaniu błędu, oba zestawy danych wykazały najwyższe oszacowanie prawdopodobieństwa zajścia w ciążę w dniu poprzedzającym owulację i oba spadły blisko zera po owulacji. Bior±c pod uwagę, że okres płodny przypada przed owulacj±, metody, które przewiduj± owulację o kilka dni (takie jak ocena ¶luzu szyjkowego) byłyby szczególnie użyteczne dla par, które chc± ustalić czas współżycia w celu uniknięcia lub ułatwienia poczęcia.

Wprowadzenie

Dwa duże badania prospektywne dostarczaj± danych dla oszacowania prawdopodobieństwa klinicznie wykrywalnej ci±ży przy współżyciu w poszczególnych dniach cyklu menstruacyjnego w stosunku do owulacji. Pierwsze badanie objęło brytyjskie pary małżeńskie w latach 50-tych i 60-tych, które stosowały metodę podstawowej temperatury ciała (BBT) naturalnego planowania rodziny (Barrett i Marshall, 1969). Dane były zbierane o datach stosunków płciowych, a dzień owulacji był przyjmowany jako ostatni dzień hipotermii (oszacowanej przy użyciu reguły coverline zastosowanej do dziennych pomiarów BBT) (Barrett i Marshall, 1969). W sumie 241 par dostarczyło danych nadaj±cych się do wykorzystania.

Drugie badanie przeprowadzono na pocz±tku lat osiemdziesi±tych na 221 zdrowych parach z Karoliny Północnej, które usiłowały zaj¶ć w ci±żę i zostały zapisane do badania, gdy zaprzestały stosowania metod kontroli urodzeń (Wilcox i in., 1988). Każdego dnia kobiety zapisywały, czy odbywały stosunek płciowy, czy też nie, i zbierały próbkę pierwszego porannego moczu. Dzień owulacji był szacowany na podstawie gwałtownego spadku stosunku estrogenów do progesteronu, który towarzyszy luteinizacji pęcherzyka jajnikowego, w oparciu o metabolity hormonów moczu (Baird i in., 1991). Ten oparty na steroidach szacunek daty owulacji jest określany jako „dzień przejścia lutealnego” (DLT).

Dane z tych badań zostały wykorzystane do oszacowania specyficznych dla danego dnia prawdopodobieństw ciąży klinicznej oraz długości okresu płodnego. W oparciu o dane Barretta i Marshalla (Barrett i Marshall, 1969), przy użyciu wcześniejszego modelu (Schwartz et al., 1980), podano prawdopodobieństwo ciąży specyficzne dla danego dnia (Royston, 1982). Szacowane jednodniowe prawdopodobieństwo wzrasta do wartości szczytowej 0,36, na 2 dni przed ostatnim dniem hipotermii. Stosunki płciowe już na 8 dni przed ostatnim dniem hipotermii, a nawet 3 dni po niej, najwyraźniej prowadziły do ciąży. Podobny schemat, ale z krótszym odstępem czasu i niższymi szacunkami został opisany (Wilcox et al., 1998). Szacowane jednodniowe prawdopodobieństwo zajścia w ciążę osiąga szczyt na 2 dni przed szacowanym dniem owulacji. Pozornie płodny przedział czasowy rozciąga się od ~5 dni przed DLT do DLT.

Oszacowania te są wrażliwe na błędy w identyfikacji daty owulacji (Bongaarts, 1983). Aby to zilustrować, wyobraźmy sobie, że ciąża jest możliwa tylko przy współżyciu w dniu owulacji, a z zerowym prawdopodobieństwem we wszystkich innych dniach. Jeśli istnieje jakikolwiek błąd w szacowaniu dnia owulacji, wówczas szacowany dzień będzie przesunięty o ⩾1 dzień w stosunku do dnia prawdziwego, dla pewnej części cykli. Niektóre ciąże wydają się wynikać ze współżycia przed lub po owulacji. Pozorny wzorzec jest w konsekwencji rozmazany, powodując artefaktyczne wydłużenie szacowanego przedziału płodności. Gdyby taki błąd mógł być skorygowany, oszacowania prawdopodobieństw specyficznych dla danego dnia stałyby się bardziej dokładne, a badania wykorzystujące różne markery owulacji mogłyby być porównywane w sposób bardziej znaczący.

Dunson i Weinberg rozszerzyli standardowy model płodności, by dopuścić błąd pomiaru w identyfikacji dnia owulacji (Dunson i Weinberg, 1999a). Proponują oni semiparametryczny bayesowski model mieszany, który może oszacować rozkład błędów pomiaru i skorygować oszacowania parametrów płodności o te błędy. Celem niniejszego opracowania jest zastosowanie tego podejścia do analizy dwóch badań płodności, aby: (i) porównania wyników pomiarów owulacji BBT i DLT; (ii) oszacowania specyficznych dla danego dnia prawdopodobieństw zajścia w ciążę i zidentyfikowania płodnego okna, kontrolując błąd pomiaru owulacji; oraz (iii) porównania dwóch wzorców specyficznych dla danego dnia prawdopodobieństw zajścia w ciążę.

Materiały i metody

Opis badanych populacji i selekcji cyklu

Charakterystykę dwóch populacji badawczych wykorzystanych w tej analizie podsumowano w Tabeli I. Próba badawcza Barretta i Marshalla składała się z brytyjskich par małżeńskich, które w momencie przystąpienia do badania miały co najmniej jedno dziecko (Barrett i Marshall, 1969). Spośród kobiet 90% było w wieku 20-39 lat, a pozostałe w wieku 40-50 lat. Pary zostały zrekrutowane po uzyskaniu porady na temat naturalnego planowania rodziny od Katolickiej Rady Doradztwa Małżeńskiego. Większość z nich starała się uniknąć ciąży w momencie rozpoczęcia obserwacji. Nieznana liczba kobiet, które regularnie sporządzały trudne do interpretacji wykresy temperatury, została wykluczona z badania, podobnie jak pojedyncze cykle, w których nie można było określić dnia owulacji. Dane, które można było wykorzystać, obejmowały 2192 cykle menstruacyjne 241 kobiet. Ciąża została stwierdzona w 103 cyklach.

Próba badawcza Wilcox (Wilcox i in., 1988) składała się z kobiet z Północnej Karoliny, które planowały zajście w ciążę i nie miały historii poważnych chorób przewlekłych lub problemów z płodnością. Większość kobiet miała wykształcenie wyższe (71%) i była rasy białej (96%). Jedna trzecia z nich nie miała ciąży, a 80% było w wieku 26-35 lat. Tylko jedna była w wieku >40 lat. Dane obejmowały 740 cykli miesiączkowych od 221 kobiet. Ciąża została wykryta chemicznie w 199 z tych cykli. Spośród tych ciąż, 48 zostało zdefiniowanych jako wczesne straty, ponieważ zakończyły się one w ciągu 6 tygodni od ostatniej miesiączki. Pozostałe 151 ciąż przetrwało na tyle długo, że prawdopodobnie zostałyby wykryte metodami stosowanymi przez Barretta i Marshalla. Zostały one oznaczone jako ciąże kliniczne. Ograniczyliśmy analizę badania z Północnej Karoliny do tych 151 ciąż klinicznych (wczesne straty były traktowane jako cykle bez poczęcia), aby te dwa badania były porównywalne. Dalej ograniczyliśmy analizę do cykli miesiączkowych, dla których można było zidentyfikować dzień owulacji i nie było istotnych brakujących danych na temat czasu współżycia. Pozostało 674 z pierwotnych 740 cykli (91%) i 141 z 151 klinicznych ciąż (93%).

Metoda analityczna: modelowanie prawdopodobieństwa ciąży

Plemniki mogą pozostać zdolne do życia w żeńskich drogach rodnych przez kilka lub więcej dni (Perloff i Steinberger, 1964). Dlatego, jeżeli w cyklu miesiączkowym dochodzi do stosunku płciowego w wielu dniach, w których występuje ciąża, nie można z całą pewnością określić konkretnego dnia stosunku odpowiedzialnego za tę ciążę.

Zaproponowano metodę szacowania dziennego prawdopodobieństwa ciąży klinicznej opartą na założeniu, że partie plemników wprowadzone do dróg rodnych w różnych dniach mieszają się i konkurują niezależnie (Barrett i Marshall, 1969). W tym modelu prawdopodobieństwo ciąży w danym cyklu wynosi:

gdzie Xjk jest wskaźnikiem stosunku w dniu k cyklu j, j = 1,…, J, a pk jest interpretowalne jako prawdopodobieństwo, że ciąża wystąpiłaby przy stosunku tylko w dniu k.

Model Barretta i Marshalla pozwala tylko na czasowe efekty stosunku. Model ten został rozszerzony (Schwartz et al., 1980), aby prawdopodobieństwo ciąży klinicznej zależało również od czynników niezwiązanych z czasem stosunku. Czynniki te są podsumowane w parametrze (A) określanym jako prawdopodobieństwo „żywotności cyklu”, które jest prawdopodobieństwem, że agregat wszystkich czynników niezwiązanych z czasem stosunku jest korzystny dla ciąży klinicznej.

Komplikacją w tych badaniach jest to, że większość par wnosi więcej niż jeden cykl menstruacyjny do zbioru danych i istnieją dowody heterogeniczności wśród par, że niektóre pary mają wyższe prawdopodobieństwo żywotności cyklu. Powoduje to zależność statystyczną w danych. Ponadto, mniej płodne pary wnoszą więcej cykli do zbioru danych i dlatego zniekształcają szacunki średniej płodności. Zaproponowano model z efektami losowymi (Zhou et al., 1996), który uwzględnia zależność żywotności cyklu w obrębie pary. Podobny model zostanie włączony do estymacji w niniejszej pracy.

Korygowanie błędów w szacowaniu dnia owulacji

Większość modeli domyślnie zakłada, że dzień owulacji jest mierzony bezbłędnie. Gdy markery owulacji są podatne na błędy, indeks czasowy `k’ (oznaczający dzień względem owulacji) nie jest dokładnie znany. Jedną z konsekwencji jest to, że badania z różnymi metodami szacowania owulacji nie szacują równoważnych parametrów `pk’, ograniczając porównywalność między badaniami. W cyklu, w którym dzień owulacji został oszacowany niepoprawnie, czas pomiędzy prawdziwym a wyznaczonym dniem owulacji będzie wynosił jeden lub więcej dni. Model Zhou et al. (1996) został rozszerzony (Dunson i Weinberg, 1999a) w celu dopuszczenia tych błędów, poprzez włączenie parametrów πl, oznaczających prawdopodobieństwo przesunięcia o l dni przypisanego dnia owulacji w stosunku do prawdziwego dnia owulacji. Wyjaśniamy ten model bardziej szczegółowo w Dodatku I.

Idealnie, „dzień 0” można by interpretować jako prawdziwy dzień owulacji po skorygowaniu o błąd pomiaru. Byłoby tak w przypadku, gdyby przypisany dzień owulacji w oparciu o marker nie odbiegał systematycznie od prawdziwego dnia owulacji. Istnieją dowody sugerujące, że szczyt wydzielania hormonu luteinizującego (LH) w moczu (Collins et al., 1983; France et al., 1992) oraz ostatni dzień hipotermii (France et al., 1992) występują średnio w pobliżu owulacji. DLT zostało zidentyfikowane w oparciu o algorytm, który został zaprojektowany w taki sposób, by był zgodny z dniem szczytu LH w moczu (Baird i in., 1991). Tak więc, przeciętnie, zarówno DLT, jak i ostatni dzień hipotermii, powinny przybliżać prawdziwy dzień owulacji z niewielką systematyczną tendencyjnością.

Połączenie obu badanych populacji

Od chwili, gdy wskaźniki stosunków płciowych z obu badań zostały zindeksowane do odpowiadającego im szacunkowego dnia owulacji, można przeprowadzić łączną analizę obu zbiorów danych. Musimy jednak również dopuścić możliwość, że płodność par różni się pomiędzy próbkami.

Zaczynamy od analizy każdego zbioru danych oddzielnie, porównując parametry żywotności cyklu (A) oraz jednodniowe prawdopodobieństwa ciąży. W celu przeprowadzenia statystycznego porównania wyników z obu badań przyjęliśmy dalsze założenia upraszczające. W oparciu o wyniki oddzielnych analiz każdego zestawu danych, możemy stworzyć uproszczoną analizę łączoną, ograniczając podzbiór parametrów, które mają być równoważne w obu badaniach, jednocześnie dopuszczając specyficzne różnice pomiędzy dwoma kohortami. Każda kohorta ma prawo do własnego rozkładu błędów. Wydajność obu miar owulacji może być porównana, poprzez badanie różnicy w szacowanej proporcji cykli, w których owulacja została przypisana bez błędu.

Początkowo analizujemy każdy zestaw danych oddzielnie, stosując algorytm zaproponowany przez Dunson i Weinberg (1999a). Ograniczamy prawdopodobieństwo zajścia w ciążę w wyniku stosunku poza szerokim potencjalnym oknem płodności do zera. Wybieramy potencjalne okno płodności na podstawie oszacowań maksymalnego prawdopodobieństwa z modelu Schwartza, który nie koryguje błędu pomiaru (Schwartz et al., 1980), zakładając, że prawdziwe okno powinno być zawarte w oknie pozornym. Wszystkie dni z oszacowanym (model Schwartza) prawdopodobieństwem ciąży jednodniowej (Apk) >0,01 są włączone do okna.

W oparciu o to kryterium potencjalne okno płodności dla kohorty Barretta i Marshalla obejmuje 9-dniowy przedział od 7 dni przed do 1 dnia po ostatnim dniu hipotermii. W badaniu Wilcox i wsp. okno to wynosi 6 dni, od 5 dni przed do dnia DLT.

Potencjalne okno płodności dla połączonej analizy jest również identyfikowane w oparciu o szacunki dla jednodniowych prawdopodobieństw ciąży klinicznej (tj. Apk). Ponieważ model zakłada, że prawdopodobieństwa specyficzne dla danego dnia są >0, musimy zdefiniować punkt odcięcia, aby ograniczyć szerokość płodnego przedziału. Dni są włączone do okna płodności, jeśli dolna granica ufności dla prawdopodobieństwa ciąży klinicznej jest >0.01 lub estymata punktowa jest >0.035. Po porównaniu wyników opartych na oddzielnych analizach obu kohort, przyjęliśmy bardziej oszczędny model do wspólnej analizy: Model ten zakłada, że parametry pk specyficzne dla dnia są równe dla obu kohort, ale pozwala, aby kohorty miały odrębne parametry żywotności cyklu. Każdej z dwóch metod przypisywania owulacji dozwolony jest jej własny rozkład błędu.

Wyniki

Zastosowując metody opisane powyżej, oszacowaliśmy rozkłady błędu pomiaru odpowiadające zarówno markerowi owulacji opartemu na BBT, jak i markerowi owulacji opartemu na hormonach. Oszacowane rozkłady błędów zostały przedstawione na Rycinie 1. Okazuje się, że pomiar oparty na hormonach obarczony jest mniejszym błędem niż pomiar oparty na BBT. Zgodnie z tymi szacunkami, 60% oszacowanych przez DLT dni owulacji jest prawidłowych, w porównaniu z 43% dni oszacowanych przez BBT.

Używamy tych szacunków błędów, by skorygować specyficzne dla danego dnia prawdopodobieństwa ciąży o błąd w identyfikacji owulacji. W obu badaniach, maksymalne prawdopodobieństwo zajścia w ciążę występuje przy współżyciu na jeden dzień przed szacowanym dniem owulacji. Skorygowany przedział płodno¶ci dla obu badań rozpoczyna się ~5 dni przed owulacj± i kończy się w dniu owulacji. Różnica w specyficznych dla danego dnia parametrach pk pomiędzy obiema kohortami jest niewielka. Jednakże, średnie prawdopodobieństwo żywotności cyklu jest istotnie niższe w kohorcie Wilcox et al. (0,35 w porównaniu z 0,51).

Figura 2 pokazuje skorygowane błędem, specyficzne dla dnia prawdopodobieństwo ciąży dla kohort Barrett i Marshall oraz Wilcox et al. w oparciu o parsymoniczny model zbiorczy opisany powyżej. Prawdopodobieństwo żywotności cyklu jest znacząco niższe dla par w kohorcie Wilcox et al. (P < 0,01). Rozkład żywotności cyklu dla par w każdym badaniu przedstawiono na rycinie 3. Wydaje się, że heterogeniczność wśród par w zakresie płodności jest wyższa w kohorcie Barretta i Marshalla niż w kohorcie Wilcoxa i wsp.

Dyskusja

Przeanalizowaliśmy dane z dwóch prospektywnych badań płodności u ludzi w celu porównania działania dwóch metod szacowania owulacji, opisania specyficznego dla danego dnia wzorca prawdopodobieństwa ciąży oraz poprawienia oszacowania płodnego odstępu czasu. Okazuje się, że pomiar owulacji metodą DLT jest mniej podatny na błędy niż pomiar oparty na BBT. Rzeczywisty błąd w posługiwaniu się wzrostem BBT może być większy niż szacujemy: Barrett i Marshall odrzucili nieznaną liczbę cykli, ponieważ wykresy temperatury zostały uznane za nieinterpretowalne. Powszechnie stwierdzono, że BBT identyfikuje cykle owulacyjne jako anowulacyjne (Kesner i in., 1992) i stwierdzono, że wariancja markera opartego na BBT w stosunku do markera opartego na LH w moczu była większa niż w przypadku hormonalnej miary opartej na stosunku estrogenu i progesteronu (Royston, 1991). Dlatego też nie jest rzeczą zaskakującą, że miary owulacji oparte na metabolitach moczu wykazują większą wiarygodność niż miary oparte na podstawowej temperaturze ciała (Vermesh i in., 1987; Kesner i in., 1992).

Błędy w pomiarach owulacji zniekształcają oszacowania specyficznych dla danego dnia prawdopodobieństw zajścia w ciążę i wydłużają pozorną długość okresu płodności. Kontroluj±c błędy pomiaru, nasza analiza sugeruje, że okres płodny rozpoczyna się ~5 dni przed owulacj± i kończy w dniu owulacji (jakkolwiek nie możemy wykluczyć małych prawdopodobieństw poza tymi granicami). Ten 6-dniowy przedział jest taki sam, jak nieskorygowany szacunek z badań w Północnej Karolinie (Wilcox i in., 1998), lecz jest on znacznie krótszy od dziewięciu dni podanych (Royston, 1982) dla danych Barrett i Marshall. Te dwa badania są w dobrej zgodzie zarówno co do długości, jak i lokalizacji okresu płodności. Nasze oszacowanie okresu płodnego zbiega się z brakiem antykoncepcyjnej glikodeliny A (GdA) w macicy (Mandelin i in., 1997; Seppala i in., 1998), co sugeruje, że GdA może odgrywać zasadniczą rolę w regulacji okresu płodnego.

Oszacowane prawdopodobieństwo ciąży klinicznej jest najwyższe w dniu poprzedzającym owulację. Korekta błędu pomiaru owulacji w danych Barretta i Marshalla zmniejszyła szacowane prawdopodobieństwo ciąży do wartości bliskiej zeru po dniu owulacji, co jest zgodne z wynikiem uprzednio podanym przy (nieskorygowanej) analizie danych Wilcoxa (Wilcox i in., 1995, 1998). Sugeruje to, że oocyt ma bardzo krótką żywotność po owulacji i/lub że plemniki zdeponowane w drogach rodnych po owulacji nie są w stanie dotrzeć do oocytu.

Odkrycie, że szacowany szczyt płodności przypada na dzień przed owulacją różni się od wyników poprzednio podanych (Wilcox i in., 1995), wykazujących szczyt płodności w dniu owulacji. Wcześniejsza analiza obejmowała zarówno wczesne straty, jak i ciąże kliniczne, podczas gdy my wykorzystujemy jedynie ciąże kliniczne. Jeśli stosunek płciowy ma miejsce w dniu owulacji, wówczas jajeczko mogło się zestarzeć w chwili zapłodnienia. Zostało to zasugerowane jako wytłumaczenie dla pozornie wysokiego prawdopodobieństwa wczesnej utraty znalezionego dla poczęć wynikających ze współżycia w dniu owulacji (Wilcox i in., 1998), możliwość, która mogłaby wyjaśnić różnicę pomiędzy zgłoszonymi wzorcami.

Pary mające trudności z poczęciem często starają się ustalić czas współżycia, by zoptymalizować swoje szanse. Bior±c pod uwagę, że najwyższe współczynniki poczęć występuj± na 2 dni przed owulacj±, ważne jest, by używać sygnału, który pozwala parom na ustalenie czasu współżycia na kilka dni płodno¶ci przed owulacj±. Zmiana podstawowej temperatury ciała przychodzi zbyt późno. Zestawy do oznaczania LH w moczu identyfikują jedynie krótki czas od początku skoku LH w moczu do owulacji (Collins et al., 1983). Zmiana śluzu szyjkowego dostarcza wcześniejszej i bardziej użytecznej wskazówki. Receptywność śluzu zaczyna się na kilka dni przed owulacją (Katz i in., 1997), tak więc pary, które odbywają częste stosunki płciowe po tej wskazówce, będą miały tendencję do odbywania stosunków płciowych w tych dniach, w których prawdopodobieństwo zajścia w ciążę kliniczną jest największe.

Oszacowania płodności zależne od dnia były znacząco niższe w danych Wilcox niż w danych Barretta i Marshalla. Istnieje kilka możliwych wyjaśnień. Jest możliwe, że odzwierciedla to różnice w plemnikach między samcami w obu populacjach. Bardziej prawdopodobne jest to, że wybór cykli do analizy mógł zniekształcić pozorną płodność w obu kohortach. W obu badaniach niektóre cykle zostały wykluczone z analizy. W badaniu Barretta i Marshalla, nieznana (ale prawdopodobnie duża) liczba wykresów temperatury została odrzucona, ponieważ była trudna do interpretacji. Jeśli te odrzucone cykle pochodziłyby z większym prawdopodobieństwem z cykli nieciężarnych (np. cykle z nieregularnymi wykresami temperatury mają tendencję do bycia mniej płodnymi), wówczas szacowana płodność oparta na cyklach nie odrzuconych byłaby wypaczona w górę. Tylko niewielka liczba odrzuconych cykli z badania Wilcox et al. była cyklami anowulacyjnymi lub hormonalnie nienormalnymi. Większość wykluczonych cykli została odrzucona z powodu dni z brakującymi zapisami współżycia (tzn. kobieta nie zaznaczyła ani „tak”, ani „nie” współżycia w danym dniu). Dane Barretta i Marshalla są nawet mniej informacyjne w ten sposób, ponieważ kobiety zaznaczały tylko dni, w których miały stosunek, nie pozostawiając sposobu na odróżnienie „nie” od brakujących danych. Możliwość, że niektóre akty współżycia nie zostały zarejestrowane, wytwarza kolejne potencjalne źródło upward bias w szacunkach dziennych prawdopodobieństw opartych na danych brytyjskich (Dunson i Weinberg, 1999b).

Jest również możliwe, że pary w kohorcie Barretta i Marshalla, które miały stosunek podczas płodnego przedziału, były bardziej płodne niż pary, które miały stosunek tylko poza przedziałem. Ponieważ większość par w brytyjskim badaniu starała się uniknąć ciąży, pary, które miały stosunek podczas płodnego przedziału czasowego mogły nie być w stanie powstrzymać się od współżycia przez wystarczająco długą liczbę dni. Jeśli te pary o wysokim libido są bardziej płodne, wtedy ta autoselekcja do zachowań wysokiego ryzyka stworzyłaby błąd w górę w szacunkach dziennego prawdopodobieństwa ciąży opartego na parach próbujących wykorzystać abstynencję w celu uniknięcia poczęcia.

Inne czynniki związane z płodnością również różnią się pomiędzy dwiema grupami badawczymi. Pary brytyjskie były już wcześniej w ciąży, natomiast około jedna trzecia par z Karoliny Północnej próbowała zajść w ciążę po raz pierwszy, więc ich płodność nie została udowodniona. Wszystkie pary z Północnej Karoliny usiłowały zajść w ciążę, podczas gdy grupy brytyjskie obejmowały pary, które zaszły w ciążę przypadkowo, co jest bardziej prawdopodobne w przypadku bardziej płodnych par.

Podsumowując, metody zastosowane w niniejszej pracy mogą być wykorzystane do skorygowania błędu w szacowaniu płodnego przedziału czasu i prawdopodobieństwa zajścia w ciążę specyficznego dla danego dnia, do porównania płodności w wielu populacjach, oraz do porównania działania dostępnych miar owulacji. Jeśli błąd w określaniu dnia owulacji nie jest brany pod uwagę, to szacunki odstępu płodności i prawdopodobieństwa ciąży specyficznego dla danego dnia będą zależne od metody oceny owulacji, np. różne metody szacowania owulacji będą często dawały różne wnioski. Duże europejskie badanie, które jest obecnie w toku, zbiera dane zarówno na temat podstawowej temperatury ciała, jak i samooceny zmian w śluzie szyjkowym. Używając jako markera ostatniego dnia hipotermii, opartej na pomiarach BBT, wstępne oszacowania specyficznego dla danego dnia prawdopodobieństwa zajścia w ciążę dla trwającego badania są tak wysokie, jak 0,04 w całym przedziale czasu od 8 dni przed do 2 dni po oszacowaniu owulacji (Masarotto i Romualdi, 1997). Jest prawdopodobne, że to pozorne 11-dniowe okno drastycznie by się zmniejszyło, gdyby uwzględniono błędy pomiaru. Przyszłe analizy, korygujące błędy w identyfikacji owulacji, mogłyby porównać płodności w różnych krajach w tym wielonarodowym wysiłku, porównać alternatywne metody wykrywania owulacji z DLT i wzrostem BBT, jak również porównać parametry płodności tej nowej kohorty z parametrami kohort opisanych tutaj.

Załącznik I. Accounting for Errors in Ovulation

Methods

Podług modelu Schwartz et al. (1980), prawdopodobieństwo ciąży dla cyklu j uwarunkowane przesunięciem o l dni wynosi

Po uwzględnieniu błędów, jak proponują Dunson i Weinberg (1999a) prawdopodobieństwo danych obserwowanych wynosi:

gdzie Yj wynosi 1, jeśli ciąża wystąpiła w cyklu j i 0 w przeciwnym wypadku, a πl jest prawdopodobieństwem, że zidentyfikowany dzień owulacji jest l dni przed prawdziwym dniem owulacji.

Przyjmujemy kilka upraszczających założeń. Po pierwsze, zakładamy, że specyficzne dla danego dnia prawdopodobieństwa zajścia w ciążę wynoszą 0 poza oknem płodności. Następnie zakładamy, że w obrębie płodnego okna, prawdopodobieństwa wzrastają aż do szczytu, a następnie maleją. Prawdopodobieństwa błędu, πl są również zakładane jako 0 poza oknem płodności. W celu umożliwienia interpretacji parametrów pk jako prawdopodobieństw względem prawdziwego dnia jajeczkowania, konieczne jest założenie, że znana jest najbardziej prawdopodobna różnica między oszacowanym dniem jajeczkowania a prawdziwym dniem jajeczkowania. Różnica ta może być hipotetycznie zweryfikowana przy pomocy danych pochodzących z badań walidacyjnych, które rejestrują zarówno dzień pęknięcia pęcherzyka jajnikowego, jak i dzień oszacowany przy pomocy markera. Oszacowane parametry pk i płodnego przedziału są ważne nawet wtedy, gdy różnica ta jest źle określona. Jednakże, indeksy k będą systematycznie przesuwane. Korelacja wewnątrz pary jest uwzględniona przy użyciu beta-binomialnego modelu efektów losowych (Lee i Sabavala, 1987; Zhou et al., 1996).

Analiza

Algorytm Markov Chain Monte Carlo (MCMC) zaproponowany w Dunson i Weinberg (1999a) może być zastosowany bezpośrednio z dodatkiem kroku Metropolis do oszacowania β. Przypisujemy β rozproszony rozkład wstępny. Algorytm jest iterowany 120 000 razy, a pierwsze 10 000 próbek jest odrzucane. Konwergencja jest weryfikowana za pomocą diagnostyki Geweke’a (Geweke, 1992).

Autorzy chcieliby podziękować dr Glindzie Cooper i dr Haibo Zhou za uważną lekturę manuskryptu.

.