Co sprawia, że kandydoza jamy ustnej jest zakażeniem nawracającym? A Clinical View

Abstract

Kliniczne zakażenie grzybami z rodzaju Candida (candidiasis) jest jednym z powszechnych zakażeń błony śluzowej jamy ustnej, a jego leczenie jest zwykle frustrujące z powodu niepowodzenia leczenia lub nawrotów. Historycznie, kandydoza jamy ustnej była określana mianem choroby chorych. Niepowodzenia w leczeniu kandydozy jamy ustnej mogą wynikać z niewłaściwej diagnozy, braku identyfikacji (lub korekty) podstawowych czynników predysponujących lub niedokładnego przepisania leków przeciwgrzybiczych. Zaniechanie właściwego leczenia kandydozy jamy ustnej prowadzi do utrzymywania się komórek grzyba w jamie ustnej, a tym samym do nawrotu zakażenia. Pracownik służby zdrowia jamy ustnej powinien być świadomy tych wad, aby skutecznie leczyć kandydozę jamy ustnej.

1. Introduction

Oral candidal colonization and candidiasis have recently received increased attention by the health care providers and researchers alike, particularly following the emergence of human immunodeficiency virus (HIV) infection and the widespread use of broad spectrum antibiotics and immunosuppressant therapy . Rodzaj Candida obejmuje ponad 150 gatunków, które są szeroko rozpowszechnione w środowisku naturalnym. Wiedza o tym, że większość gatunków nie może żyć w temperaturze ludzkiego ciała wyjaśnia, dlaczego jama ustna jest skolonizowana tylko ograniczoną liczbą gatunków Candida.

Candida species stanowią część nieszkodliwej flory komensalnej jamy ustnej u około 2-70% populacji ogólnej, ale są odpowiedzialne za wywoływanie infekcji, jeśli bariery immunologiczne gospodarza zostaną naruszone na poziomie lokalnym lub ogólnoustrojowym. Candida albicans jest gatunkiem w dużej mierze odpowiedzialnym za kandydozę jamy ustnej, która jest najczęstszą infekcją grzybiczą u ludzi, szczególnie w dzieciństwie i u osób starszych. Nierzadko po pewnym czasie od rozpoczęcia terapii przeciwgrzybiczej dochodzi do nawrotu infekcji, co stanowi źródło frustracji i rozczarowania zarówno dla klinicysty, jak i pacjenta. W jednym z badań oszacowano, że około 20% pacjentów z kandydozą jamy ustnej doświadcza nawrotów infekcji, a w około 30% nawrotów drugi izolat był inny niż ten odpowiedzialny za pierwszy epizod infekcji. To rodzi pytanie, czy „nawrót” jest drugim zakażeniem, czy też wynika z „przetrwałych” komórek Candida.

Jeśli powierzchowne zakażenie kandydozą jamy ustnej nie było dobrze zarządzane w ciężkiej immunosupresji, pacjent może stać się podatny na rozprzestrzenianie się zakażenia w przełyku lub na potencjalnie śmiertelną kandydemię układową. Dlatego tak ważne jest dokładne rozpoznanie i odpowiednie leczenie kandydozy jamy ustnej, aby uniknąć jej nawrotów lub rozprzestrzeniania się ogólnoustrojowego. W niniejszym artykule omówiono różne przyczyny ułatwiające nawrót lub niepowodzenie leczenia kandydozy jamy ustnej.

2. „Przewożenie” Candida w jamie ustnej a „zakażenie”

Samo wyizolowanie któregokolwiek z gatunków Candida z jamy ustnej pacjenta bez obecności klinicznych oznak i objawów zakażenia określa się jako „przewożenie Candida”. Badania epidemiologiczne wykazały, że ograniczone gatunki Candida były zdolne do kolonizacji jamy ustnej (i innych powierzchni ciała, takich jak skóra, pochwa i błona śluzowa przewodu pokarmowego) człowieka. Do powszechnie izolowanych gatunków należą Candida albicans, C. glabrata, C. tropicalis i C. krusei oraz w mniejszym stopniu C. lusitaniae, C. dubliniensis, C. kefyr, C. guilliermondii, C. parapsilosis i C. lipolytica. Tylko trzy pierwsze z nich są powszechnie izolowane z klinicznych zakażeń jamy ustnej. Candida albicans jest gatunkiem najczęściej spotykanym u osób zdrowych i w zakażeniach. Rodzaj Candida jest wysoce heterogenną grupą grzybów drożdżopodobnych, które znacznie różnią się między sobą składem biochemicznym, morfologicznym i genetycznym. Wyjaśnia to różnice w ich zdolności do wywoływania infekcji. Nadal jednak nie jest jasne, dlaczego tylko niektóre osobniki stają się „nosicielami” i to z bardzo zróżnicowaną liczbą kolonii, mimo że gatunki Candida są wszechobecne w przyrodzie. Podobnie nie jest jeszcze dokładnie ustalone, co decyduje o preferencyjnej kolonizacji jamy ustnej przez niektóre gatunki.

Adhezja Candida do błony śluzowej jamy ustnej jest od dawna uznawana za istotny etap w procesie kolonizacji i infekcji. Ten proces adhezji jest złożony i wieloczynnikowy. Fakt, że zarówno Candida jak i powierzchnia komórek nabłonka są naładowane ujemnie oznacza, że istnieją siły odpychające, które hamują ich adhezję. Istnieją jednak inne siły przyciągające, takie jak siły Lifshitza-van der Waalsa, interakcje hydrofobowe i siły ruchu Browna. Suma tych niespecyficznych sił decyduje o tym, czy początkowa niespecyficzna adhezja pomiędzy komórkami grzybów i komórkami nabłonka zostanie ustanowiona. Po przezwyciężeniu sił odpychaj±cych, przyleganie komórek candidy do komórek nabłonka odbywa się pomiędzy specyficznymi „adhezjami” na powierzchni komórek grzyba i „ligandami” na powierzchni komórek nabłonka. Jednakże, zdolność komórek Candida do adhezji jest generalnie zależna od stężenia i gatunku/odmiany. Ponadto niektóre czynniki środowiskowe, takie jak ślina i interakcja z inną florą bakteryjną, mogą wpływać na tę adhezję. Zmienność tych czynników u poszczególnych osób może częściowo decydować o tym, kto stanie się nosicielem Candida. Po stwierdzeniu przylegania Candida do błony śluzowej jamy ustnej, kolonizacja i wzrost są niezbędne do utrzymania się organizmu na jej powierzchni. Infekcja kliniczna ujawnia się w momencie naruszenia integralności układu odpornościowego, zarówno na poziomie lokalnym, jak i ogólnoustrojowym, co stanowi czynniki ryzyka (czynniki predysponujące) dla kandydozy jamy ustnej. Chociaż C. albicans jest organizmem wywołującym większość przypadków kandydozy jamy ustnej, C. krusei może być przyczyną zakażenia u pacjentów z ciężkim upośledzeniem odporności, a C. glabrata u pacjentów poddawanych radioterapii. Nowe gatunki, takie jak C. dubliniensis i C. inconspicua, zostały rozpoznane u pacjentów zakażonych HIV .

W praktyce klinicznej dwa testy są niezbędne do rozpoznania kandydozy jamy ustnej. Wymaz z jamy ustnej uzyskany ze zmiany chorobowej jest zwykle hodowany na podłożu selektywnym, np. agarze Sabourauda, i inkubowany tlenowo przez około 48 godzin. Jest to połączone z badaniem wymazu z jamy ustnej i mikroskopią bezpośrednią po szybkim barwieniu. Gatunki Candida słabo barwią się hematoksyliną i eozyną; dlatego też stosuje się barwienie kwasem okresowym-Schiffa (PAS), barwienie Gridleya lub barwienie srebrem metenaminowym Gomoriego (GMS). Powszechnie przyjmuje się w praktyce klinicznej, że połączenie obecności objawów klinicznych sugerujących kandydozę jamy ustnej oraz dodatnich wyników badań wymazu z jamy ustnej stanowi potwierdzenie klinicznego zakażenia kandydozą.

3. Czynniki związane z nawrotem lub nawrotem kandydozy jamy ustnej

3.1. Failure to Identify Predisposing Factor(s)

Przejście nieszkodliwego komensala Candida do organizmów patogennych może być związane z cechami wirulencji organizmu, takimi jak te widoczne u C. albicans . Niemniej jednak, ogólnie przyjmuje się, że czynniki gospodarza (Tabela 1) mają większe znaczenie krytyczne w rozwoju stanu chorobowego. Historycznie, zostało to zauważone przez starożytnego greckiego lekarza Hipokratesa (460-370 p.n.e.), który opisał kandydozę jamy ustnej jako „chorobę chorych”.”

Jedno z badań wykazało, że około 30% lekarzy przyznało, że przepisuje nystatynę na pleśniawki jamy ustnej u niemowląt na prośbę personelu pielęgniarskiego bez badania jamy ustnej pacjenta lub identyfikacji czynników ryzyka. Zakładając, że wstępne rozpoznanie kliniczne było prawidłowe, brak uwzględnienia czynników ryzyka może prowadzić do nawrotu zakażenia. W związku z tym Gibson i wsp. opisali 10 pacjentów, u których nie zdiagnozowano cukrzycy, cierpiących na nawracającą lub nawracającą kandydozę jamy ustnej.

Przewlekła hiperplastyczna kandydoza jamy ustnej zwykle objawia się jako jednorodna lub plamista biała zmiana, zwykle na błonie śluzowej policzków lub bocznej granicy języka. Ma silny związek z paleniem tytoniu, oprócz innych znanych czynników ryzyka. Całkowite ustąpienie zmian wydaje się być zależne od zaprzestania palenia tytoniu oraz od innych środków terapeutycznych.

U niektórych pacjentów może występować jednocześnie więcej niż jeden czynnik predysponujący. Dlatego też w terapii pacjenta z kandydozą jamy ustnej należy brać pod uwagę cały zestaw czynników predysponujących. Częstym błędem w postępowaniu jest to, że po zidentyfikowaniu czynnika predysponującego leczący stomatolog może nie monitorować innych czynników, co może prowadzić do niezadowalającego leczenia i utrzymywania się infekcji. Niektóre czynniki predysponujące są jednak nadal dalekie od opanowania, np. zakażenie wirusem HIV, nowotwory złośliwe, ciągłe stosowanie leków immunosupresyjnych, np. u biorców przeszczepów narządów lub pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi. Leczenie kandydozy jamy ustnej w tych sytuacjach wymaga zastosowania ogólnoustrojowych leków przeciwgrzybiczych (flukonazol lub klotrimazol), a następnie profilaktycznej terapii przeciwgrzybiczej .

3.2. Błędne rozpoznanie

Kandydoza jamy ustnej może zostać przeoczona. Zanikowy rumień języka związany z bólem i uczuciem pieczenia (atrophic glossitis) może być objawem niedoborów hematynowych lub żywieniowych, takich jak niedobór witaminy B12, kwasu foliowego lub żelaza, i czasami może być traktowany jako taki. Te oznaki i objawy mają również wysokie prawdopodobieństwo, że są to zmiany wywołane przez Candida (tj. ostra kandydoza rumieniowa). W tym przypadku nie należy spodziewać się całkowitego ustąpienia objawów bez zastosowania terapii przeciwgrzybiczej, a także leczenia stanu niedoboru.

Z drugiej strony, niektóre zmiany w jamie ustnej błędnie rozpoznane jako kandydoza jamy ustnej będą nieskutecznie leczone środkami przeciwgrzybiczymi. Kiat-Amnuay i Bouquot opisali przypadek rogowacenia tarciowego jamy ustnej u niemowlęcia karmionego piersią (breast-feeding keratosis), które zostało błędnie zdiagnozowane jako pleśniawki i w związku z tym nie reagowało na wielokrotne leczenie przeciwgrzybicze. Z doświadczenia autorów wynika, że niektórzy stomatolodzy przepisują doustne leki przeciwgrzybicze do leczenia zmian niezwiązanych z kandydozą, takich jak język geograficzny lub nawracające aftowe zapalenie jamy ustnej.

3.3. Niepełna eradykacja komórek Candida

Całkowita eradykacja wywołującej Candida nie tylko ze zmiany chorobowej, ale także z rezerwuaru zakażenia jest niezbędnym elementem postępowania. Na przykład, źródłem patogenów w zapaleniu kątów ust związanym z Candida jest zwykle wnętrze jamy ustnej. Dlatego też eliminacja grzyba ze zmiany klinicznej poprzez stosowanie miejscowych środków przeciwgrzybiczych tylko do kącików ust jest nieodpowiednim postępowaniem.

Dowiedziono, że w zapaleniu jamy ustnej związanym z kandydozą powierzchnia dopasowania protezy stanowi rezerwuar zakażenia, w którym komórki drożdżaków są uwięzione w nieregularnościach w materiałach stanowiących bazę protezy lub łączących protezę. Dlatego usunięcie drożdżaków ze zmienionej zapalnie błony śluzowej podniebienia bez dezynfekcji protezy prowadzi do nawrotu zakażenia. W związku z tym należy wziąć pod uwagę dietę i inne czynniki związane z protezą, takie jak odpowiednia higiena protezy i powstrzymanie się od noszenia protezy w dzień i w nocy. Jeśli pacjent nie zostanie przeszkolony w zakresie higieny i noszenia protez oraz jeśli nie będzie utrzymywane prawidłowe dopasowanie protez, zapalenie jamy ustnej będzie nawracać po przerwaniu leczenia przeciwgrzybiczego .

3.4. Niewystarczająca instrukcja pacjenta dotycząca terapii przeciwgrzybiczej

Nystatyna i amfoterycyna B, polienowe leki przeciwgrzybicze, które zostały po raz pierwszy opracowane w późnych latach 50-tych, są nadal podstawą leczenia kandydozy jamy ustnej. Są one dostępne w różnych formach, takich jak pastylki, pastylki, zawiesiny, troczki, czopki i tabletki powlekane. Brak instruktażu pacjenta w zakresie stosowania leków może prowadzić do nieoptymalnych rezultatów. Na przykład, nystatyna i amfoterycyna B nie są wchłaniane z przewodu pokarmowego, jeśli są przyjmowane doustnie, ale działają miejscowo. Połykanie tabletek lub pastylek, a nie ssanie lub rozpuszczanie ich w ustach, jest nieskuteczne w leczeniu kandydozy jamy ustnej.

Topowe środki przeciwgrzybicze muszą być stosowane regularnie i przez dłuższy czas, aby zapewnić całkowitą eliminację grzyba i rozwiązanie choroby. Jest powszechnie przyjętą klinicznie zasadą, że pacjent musi stosować nystatynę lub miejscowo amfoterycynę B przez okres dwukrotnie dłuższy niż czas potrzebny do ustąpienia objawów klinicznych zakażenia. Ze względu na nietolerancję smaku nystatyny i amfoterycyny B oraz stosunkowo długi okres leczenia, stosowanie przez pacjenta miejscowych leków przeciwgrzybiczych może być zagrożone. Niepoinformowanie pacjenta o czasie trwania leczenia może prowadzić do przedwczesnego przerwania terapii i późniejszego nawrotu zakażenia.

3.5. Biofilm Candida

Candida występuje w jamie ustnej w dwóch różnych formach, jako pływające komórki planktoniczne (blastopory, blastokonidia) i/lub w postaci zorganizowanego biofilmu. Biofilm jest definiowany jako uporządkowana społeczność drobnoustrojów, która jest przytwierdzona do powierzchni i otoczona przez samoreprodukującą się macierz zewnątrzkomórkową. Biofilmy przylegają do żywych tkanek, takich jak powierzchnie błon śluzowych lub do powierzchni abiotycznych, takich jak zaimplantowane urządzenia medyczne, cewniki wewnątrznaczyniowe i protezy jamy ustnej. Ogólnie rzecz biorąc, biofilmy C. albicans na powierzchniach abiotycznych są związane z większą opornością na leki w porównaniu z komórkami planktonicznymi. Mniejsza toksyczność klinicznie stosowanych leków przeciwgrzybiczych, takich jak amfoterycyna B i flukonazol, w stosunku do komórek biofilmu wynika z adsorpcji leków przez macierz zewnątrzkomórkową i tworzenia się komórek „persister”. Dwa składniki macierzy pozakomórkowej, mianowicie β-glukan i pozakomórkowe DNA, promują oporność biofilmu na wiele leków przeciwgrzybiczych. Nawyki żywieniowe mogą wpływać na oporność grzybów w biofilmach na środki przeciwgrzybicze, ponieważ biofilmy na powierzchniach akrylowych wystawionych na działanie cukrów wykazywały większą liczbę Candida, aktywność fosfolipazy i zwiększoną produkcję substancji macierzy zewnątrzkomórkowej (aktywność metaboliczna). Badania in vivo i ex vivo wykazały, że planktoniczne komórki Candida wykazują różną wrażliwość na środki przeciwgrzybicze w porównaniu do tych w biofilmie. Chociaż C. albicans jest zwykle wrażliwy na wszystkie powszechnie stosowane leki przeciwgrzybicze podczas testów in vitro, ich forma biofilmu jest wysoce oporna na większość leków przeciwgrzybiczych .

Zaleca się unikanie stosowania azolowych leków przeciwgrzybiczych u pacjentów cierpiących na nawracające infekcje drożdżakowe jamy ustnej ze względu na ryzyko selekcji i wzbogacania szczepów opornych w obrębie biofilmu. Przeciwnie, amfoterycyny o formulacji lipidowej i echinokandyny wykazują wyjątkową aktywność wobec dojrzałych biofilmów .

Biofilm kandydozy gardła jest bardziej złożony niż biofilmy na powierzchniach abiotycznych. Warstwa macierzy zewnątrzkomórkowej tych pierwszych zawiera komensalną florę bakteryjną i składniki gospodarza, takie jak neutrofile i keratyna z łuszczących się komórek nabłonka. Ponadto warstwa macierzy pozakomórkowej jest obfita na komórkach znajdujących się w dolnej części biofilmu w pobliżu błony śluzowej oraz na komórkach wnikających do przedziału podśluzówkowego; dlatego też konieczne jest długotrwałe leczenie przeciwgrzybicze.

3.6. Oporność Candida na leki przeciwgrzybicze

Ostatnio obserwowany wzrost liczby kandydoz wywoływanych przez gatunki nie-albicans, szczególnie C. glabrata i C. parapsilosis, przypisuje się głównie pojawieniu się oporności w następstwie powszechnego stosowania leków przeciwgrzybiczych w profilaktyce i terapii. Ten rodzaj nabytej oporności odnotowano u szczepów C. albicans odpowiedzialnych za infekcje jamy ustnej u pacjentów HIV-pozytywnych, poddawanych wielokrotnemu leczeniu azolami. Niemniej jednak niektóre grzyby, takie jak C. krusei i C. glabrata, są genetycznie oporne na flukonazol, dlatego w zakażeniach tymi gatunkami stosuje się obecnie nowocześniejsze azole, takie jak itrakonazol. Echinokandynowe klasy leków przeciwgrzybiczych pojawiły się ostatnio jako alternatywa dla polienów i azoli. Dlatego też dokładna identyfikacja wywołującego zakażenie gatunku Candida za pomocą hodowli i testów wrażliwości jest istotna dla właściwego doboru terapii przeciwgrzybiczej.

4. Wnioski

Uzyskanie dokładnego wywiadu i wykonanie odpowiedniego badania w przypadku kandydozy jamy ustnej są niezbędne do skutecznego postępowania. Lekarz prowadzący leczenie powinien znać działanie oraz wskazania i dawki leków przeciwgrzybiczych. Niektóre czynniki predysponujące są trudniejsze, a nawet niemożliwe do wyeliminowania, co wymusza stosowanie profilaktycznej terapii przeciwgrzybiczej. Ponadto niezbędna jest edukacja pacjentów w zakresie stosowania terapii przeciwgrzybiczej.

Ujawnienie

Azmi M. G. Darwazeh jest profesorem w Department of Oral Medicine & Surgery, Faculty of Dentistry, Jordan University of Science & Technology. Tamer A. Darwazeh jest chirurgiem szczękowo-twarzowym.

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów w związku z publikacją niniejszej pracy.

.