Chlorek winylu

Chlorek winylu

Chlorek winylu (VC) (monochloroetylen) jest bezbarwnym gazem o słodkim, łagodnym zapachu. Zawodowe narażenie na VC było związane zarówno ze złośliwą, jak i łagodną chorobą wątroby. Jednakże, rozpoznanie naczyniakomięsaka związanego z VC jest prawdopodobnie najważniejszym wydarzeniem w hepatologii zawodowej. Pierwsze doniesienie na ten temat pojawiło się w 1974 roku, kiedy to Creech i Johnson opisali wystąpienie niezwykłego guza wątroby – mięsaka naczyniowego u trzech pracowników jednego zakładu chemicznego B.F. Goodrich w Louisville w stanie Kentucky.9 Jednakże VC pozostaje istotną substancją hepatotoksyczną, a pojawiające się dane sugerują, że problem ten może stanowić coś więcej niż tylko ciekawostkę historyczną. Produkcja VC została niedawno oszacowana na 27 milionów ton metrycznych rocznie, o wartości 19 miliardów dolarów amerykańskich. VC jest najczęściej polimeryzowany do postaci wszechobecnego plastiku – polichlorku winylu (PVC). Do tej pory ponad 80 000 amerykańskich pracowników przemysłu chemicznego było narażonych na działanie VC. Oprócz zastosowania w PCW, VC jest obecnie wykorzystywany do syntezy chlorowanych rozpuszczalników. Zanim został zakazany przez Komisję Bezpieczeństwa Produktów Konsumenckich, VC był używany jako propelent w aerozolu w produktach konsumenckich gospodarstwa domowego, takich jak lakier do włosów od około 1962 do 1974 roku.10 Ponadto, VC został zidentyfikowany jako produkt degradacji rozpuszczalnika i jest obecny w odciekach z wysypisk śmieci, gdzie potencjalnie stanowi zagrożenie dla okolicznych mieszkańców. Narażenie następuje zazwyczaj przez skórę i drogą inhalacyjną.

VC jest wymieniony przez IARC jako czynnik rakotwórczy dla ludzi klasy 1 (definitywnie). Spośród złośliwych chorób wątroby związanych z narażeniem na VC klasycznie opisywano mięsaka naczyniowego (ryc. 27-1), guza naczyniowego wywodzącego się z komórek śródbłonka zatok (SECs).

Jednakże rak wątrobowokomórkowy stał się bardziej aktualnym problemem.6 Co ważne, etanol wydaje się być silnie synergistycznym czynnikiem ryzyka zarówno marskości wątroby, jak i raka wątrobowokomórkowego u pracowników narażonych na VC.6 Chociaż naczyniakomięsak może występować spontanicznie z pewną częstotliwością u innych gatunków ssaków, jest on wyjątkowo rzadki u ludzi.11 Do tej pory naczyniakomięsak wątroby rozwinął się u 25 pracowników B.F. Goodrich z fabryki w Louisville i jest to prawdopodobnie największe skupisko tego nowotworu w jednym miejscu na świecie.12 Wszystkie przypadki zachorowań w Louisville pochodziły z grupy około 100 wysoce narażonych pracowników chemicznych i pomocników, którzy wchodzili i ręcznie czyścili naczynia reaktorów wsadowych z PCW (polis lub autoklawów). Pracownicy ci byli narażeni na wyjątkowo wysokie stężenia VC i niższe stężenia około 30 innych substancji chemicznych. Te narażenia na VC mogły przekraczać 1000 ppm i występowały podczas ręcznego zeskrobywania i odpryskiwania żywic ze ścian reaktorów od początku działalności zakładu w 1942 roku do wprowadzenia nowoczesnego ważonego czasem limitu narażenia na VC wynoszącego 1 ppm w 1975 roku. Co ważne, naczyniakomięsak wątroby wystąpił tylko u pracowników z wysokim skumulowanym narażeniem na VC. Chociaż rak nie rozwinął się u większości najbardziej narażonych pracowników, ryzyko jego wystąpienia pozostaje wysokie ze względu na długi okres utajenia. W badaniu przeprowadzonym w Louisville mięsak naczyniowy rozpoznano średnio po 30,7 ± 12,2 latach od pierwszego narażenia na VC.12 Duże badania epidemiologiczne obejmujące ponad 10 000 północnoamerykańskich i 12 000 europejskich pracowników zatrudnionych przy produkcji VC potwierdziły nadmierną śmiertelność z powodu mięsaka naczyniowego u pracowników zatrudnionych przy produkcji VC.13,14 Zgodnie z danymi z Louisville, czas trwania narażenia, skumulowane narażenie i zatrudnienie w charakterze pracownika czyszczącego autoklawy były czynnikami ryzyka śmiertelności z powodu mięsaka naczyniowego. Przy skumulowanym narażeniu poniżej 1500 ppm/rok, śmiertelność z powodu mięsaka naczynioruchowego była zbliżona do śmiertelności całej kohorty, co ponownie wskazuje na zależność tego nowotworu od dawki.14 Ostatnio w serii przypadków udokumentowano wystąpienie mięsaka naczynioruchowego wątroby u fryzjera i kosmetologa, u których narażenie na VC związane z lakierem do włosów przekraczało 1000 ppm.10. Hemangiosarcoma wystąpił u tych fryzjerów po przedłużonym okresie latencji przekraczającym 30 lat, co jest zgodne z przypadkami pracowników chemicznych.

Hepatitis hemangiosarcoma in VC workers remains a diagnostic dilemma. Enzymy wątrobowe są niewrażliwe na rozpoznanie naczyniakomięsaka, a nawet nowoczesne techniki obrazowania przekrojowego, takie jak rezonans magnetyczny, nie pozwalają wiarygodnie odróżnić naczyniaka jamistego (łagodnego) od naczyniakomięsaka (złośliwego), chyba że doszło do przerzutów (ryc. 27-2). Śmiertelny krwotok wystąpił po biopsji naczyniakomięsaka jamistego wywołanego przez VC, podobnie jak w przypadku sporadycznego naczyniaka jamistego wątroby. Po postawieniu diagnozy nie ma standardowych, skutecznych metod leczenia tego nowotworu, który w doświadczeniach z Louisville zawsze kończył się zgonem. Z wyłączeniem jednego pacjenta, u którego po resekcji wydłużono czas przeżycia, średni czas przeżycia wynosił 1,24 roku od rozpoznania.12 Przedłużone przeżycie po całkowitej resekcji chirurgicznej w niektórych wczesnych przypadkach było również opisywane przez innych autorów.15 Co ważne, ze względu na wysoki odsetek wczesnych nawrotów przeszczep wątroby jest przeciwwskazany u pacjentów z naczyniakomięsakiem wątroby.16 Chemioterapia z zastosowaniem schematów opartych na doksorubicynie ma ograniczone powodzenie w leczeniu zaawansowanej choroby.17

Sposób działania naczyniakomięsaka związanego z VC został przypisany genotoksyczności kilku metabolitów VC. VC jest metabolizowany w sposób uderzająco podobny do etanolu. W stężeniach do około 220 ppm, VC jest metabolizowany przez CYP2E1 do wysoce reaktywnego genotoksycznego epoksydu tlenku chloroetylenu. Polimorfizmy CYP2E1 były związane ze zwłóknieniem u pracowników VC z Tajwanu i prawdopodobnie z naczyniakomięsakiem w zakładzie w Louisville.7 Tlenek chloroetylenu jest przekształcany spontanicznie lub enzymatycznie do aldehydu chlorooctowego. Inne czynniki uszkadzające wątrobę, takie jak wirusowe zapalenie wątroby, aflatoksyna i etanol mogą nasilać złośliwe i prawdopodobnie łagodne choroby wątroby związane z VC.6,18

Początkowe doniesienie o naczyniakomięsaku związanym z VC zapoczątkowało szybki rozwój nadzoru medycznego w zakładzie chemicznym we współpracy z Uniwersytetem Louisville i kilkoma agencjami rządowymi. Co ważne, w 1975 roku OSHA wprowadziła ważony czasem limit narażenia na VC wynoszący 1 ppm i nakazała nadzór medyczny nad pracownikami VC. Mimo że to praktycznie wyeliminowało rozwój mięsaka naczyniowego u pracowników zatrudnionych po 1975 roku, niektóre przypadki mięsaka naczyniowego związanego z VC nadal występują w populacji pracowników VC zatrudnionych przed 1975 rokiem. Potencjalnie ważne jest, aby zauważyć, że w doświadczeniach z Louisville, rutynowe enzymy wątrobowe były zazwyczaj w normie w czasie diagnozy naczyniakomięsaka, a rozwój serologicznych biomarkerów jest w toku.12

Multiple benign liver lesions have been associated with occupational VC exposure. VC lub jego metabolity wydają się być toksyczne dla SECs, a SECs są uważane za komórki progenitorowe dla hemangiosarcoma. Rozszerzenie sinusoid, od łagodnego do peliosis hepatitis, jest stosunkowo częstym zjawiskiem u pracowników narażonych na VC. Obserwowano również liczne zmiany w hepatocytach, takie jak ogniska powiększonych hepatocytów ze zwiększoną ilością cytoplazmy i dużymi, hiperchromatycznymi jądrami. Zmiany te opisywano jako ogniskową hiperplazję hepatocytarną (focal hepatocytic hyperplasia, FHH).19 Gdy te zmiany w hepatocytach obserwowano w połączeniu ze zmianami zatokowymi, historycznie używano terminu ogniskowa hiperplazja mieszana (focal mixed hyperplasia, FMH).19 Jednak coraz wyraźniej widać, że stłuszczeniowe zapalenie wątroby może być najbardziej charakterystyczną łagodną zmianą w wątrobie u pracowników VC. Już w 1975 roku uznano, że „zmiany tłuszczowe” podobne do tych obserwowanych w alkoholowej chorobie wątroby są obecne w około połowie próbek biopsji pobranych od pracowników chemicznych z wysokim skumulowanym narażeniem.20 W swojej ostatniej pracy na temat FHH i FMH Hans Popper zauważył, że FHH i FMH są często przesłonięte przez „nacieki tłuszczowe i/lub przewlekłą chorobę (zapalenie wątroby/branuloma) „19. Nasza grupa zainteresowała się tym tematem po opublikowaniu raportu dokumentującego niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby u szczupłych brazylijskich pracowników petrochemicznych narażonych na wiele substancji chemicznych, w tym VC.21. Następnie dokonano przeglądu 25 biopsji wątroby z zakładu w Louisville i stwierdzono 80-procentową częstość występowania potwierdzonego biopsją stłuszczeniowego zapalenia wątroby u pracowników narażonych na działanie VC (ryc. 27-3).2 Następnie użyliśmy terminu toksyczne stłuszczeniowe zapalenie wątroby (toxicant-associated steatohepatitis, TASH) do opisania tego stanu, który występował przy braku otyłości lub spożywania alkoholu. Włóknienie było obecne w 55% przypadków TASH. Co niezwykłe, w większości przypadków poziom transaminaz w surowicy był prawidłowy. TASH był związany z insulinoopornością, obniżonym poziomem adiponektyny w surowicy, znacznym podwyższeniem cytokin prozapalnych i obniżonym poziomem antyoksydantów w surowicy. Chociaż przypadki te mają znaczenie historyczne, w kilku badaniach ultrasonograficznych opublikowanych w ciągu ostatniej dekady odnotowano wysoką częstość występowania hepatomegalii, stłuszczenia i zwłóknienia wątroby u współczesnych pracowników VC.22,23 Niestety, badania te były niekontrolowane i nie dostarczono potwierdzenia histologicznego. Oczywiste jest, że należy wykonać więcej pracy w celu ustalenia, czy TASH pozostaje problemem u współczesnych pracowników VC o niższym narażeniu zawodowym.