Buspirone HCl – Ostrzeżenia i środki ostrożności. Ostrzeżenia Chlorowodorek buspironu

Zakłócenia czynności poznawczych i motorycznych

Badania wskazują, że buspiron jest mniej uspokajający niż inne leki anksjolityczne i nie powoduje znaczącego upośledzenia czynności. Jednak jego działanie na OUN u poszczególnych pacjentów może nie być przewidywalne. W związku z tym pacjenci powinni zostać ostrzeżeni przed prowadzeniem pojazdów lub obsługą skomplikowanych maszyn do czasu uzyskania wystarczającej pewności, że leczenie buspironem nie wpływa na nich niekorzystnie.

Chociaż formalne badania interakcji buspironu z alkoholem wskazują, że buspiron nie zwiększa wywołanych alkoholem zaburzeń sprawności motorycznej i umysłowej, ostrożnie należy unikać jednoczesnego stosowania alkoholu i buspironu.

Potencjał reakcji odstawiennych u pacjentów uzależnionych od leków uspokajających/hipnotycznych/anksjolitycznych

Ponieważ buspiron nie wykazuje tolerancji krzyżowej z benzodiazepinami i innymi popularnymi lekami uspokajającymi/hipnotycznymi, nie będzie blokował zespołu odstawiennego często obserwowanego po zaprzestaniu leczenia tymi lekami. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia buspironem zaleca się stopniowe wycofywanie pacjentów, zwłaszcza tych, którzy przewlekle stosowali leki depresyjne działające na OUN, z wcześniejszego leczenia. Nawrót lub objawy odstawienia mogą wystąpić w różnym czasie, w zależności częściowo od rodzaju leku i jego efektywnego okresu półtrwania eliminacji.

Zespół odstawienia leków uspokajających/hipnotycznych/anksjolitycznych może wystąpić jako dowolna kombinacja drażliwości, niepokoju, pobudzenia, bezsenności, drżenia, skurczów brzucha, skurczów mięśni, wymiotów, pocenia się, objawów grypopodobnych bez gorączki, a czasami nawet jako napady drgawkowe.

Possible Concerns Related to Buspirone’s Binding to Dopamine Receptors

Ponieważ buspiron może wiązać się z ośrodkowymi receptorami dopaminergicznymi, pojawiło się pytanie o jego potencjał do wywoływania ostrych i przewlekłych zmian w czynnościach neurologicznych związanych z dopaminą (np, dystonia, pseudo-parkinsonizm, akatyzja i dyskineza tardywna). Doświadczenie kliniczne w badaniach kontrolowanych nie wykazało istotnego działania podobnego do neuroleptyków; jednakże u niewielkiej części pacjentów leczonych buspironem zgłaszano zespół niespokojnych nóg, pojawiający się wkrótce po rozpoczęciu leczenia. Zespół ten można wyjaśnić na kilka sposobów. Na przykład, buspiron może zwiększać ośrodkową aktywność noradrenergiczną; alternatywnie, działanie to może być związane z działaniem dopaminergicznym (tj. może reprezentować akatyzję). Patrz punkt DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: Postmarketing Experience.

W celu zapewnienia bezpiecznego i skutecznego stosowania tabletek chlorowodorku buspironu, należy przekazać pacjentom następujące informacje i instrukcje:

• Nie należy przyjmować inhibitorów monoaminooksydazy (MAOI). Jeśli pacjent nie jest pewien, czy przyjmuje inhibitory MAOI, w tym antybiotyk linezolid, powinien zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

• Nie należy przyjmować IMAO w ciągu 2 tygodni od zaprzestania stosowania buspironu, chyba że tak zaleci lekarz

• Nie należy rozpoczynać stosowania buspironu, jeśli pacjent przerwał przyjmowanie IMAO w ciągu ostatnich 2 tygodni, chyba że tak zaleci lekarz.

• Należy poinformować lekarza o wszystkich lekach, wydawanych na receptę lub bez recepty, alkoholu lub narkotykach, które pacjent obecnie przyjmuje lub planuje przyjmować w trakcie leczenia buspironem.

• Należy poinformować lekarza, jeśli pacjentka jest w ciąży, planuje zajść w ciążę lub zajdzie w ciążę podczas stosowania buspironu

• Należy poinformować lekarza, jeśli pacjentka karmi piersią niemowlę.

• Do czasu doświadczenia, jak ten lek wpływa na pacjenta, nie należy prowadzić samochodu ani obsługiwać potencjalnie niebezpiecznych maszyn.

• Chlorowodorek buspironu należy przyjmować konsekwentnie, zawsze z jedzeniem lub zawsze bez jedzenia.

• Podczas leczenia buspironem należy unikać picia dużych ilości soku grejpfrutowego.

Nie ma zalecanych specyficznych badań laboratoryjnych.

Leki psychotropowe

Inhibitory MAO: Stosowanie inhibitorów monoaminooksydazy (MAOI) przeznaczonych do leczenia depresji z buspironem lub w ciągu 14 dni od zaprzestania leczenia buspironem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego i (lub) podwyższonego ciśnienia krwi. Stosowanie buspironu w ciągu 14 dni od zaprzestania stosowania IMAO przeznaczonego do leczenia depresji jest również przeciwwskazane.

Rozpoczęcie stosowania buspironu u pacjenta, który jest leczony odwracalnymi IMAO, takimi jak linezolid lub błękit metylenowy podawany dożylnie, jest również przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego. (patrz OSTRZEŻENIA, DAWKOWANIE I STOSOWANIE ORAZ LEK WSPÓŁCZESNY)

Amitryptylina: Po dodaniu buspironu do schematu dawkowania amitryptyliny nie obserwowano istotnych statystycznie różnic w parametrach farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym (Cmax, AUC i Cmin) amitryptyliny lub jej metabolitu nortryptyliny.

Diazepam: Po dodaniu buspironu do schematu dawkowania diazepamu nie obserwowano istotnych statystycznie różnic w parametrach farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym (Cmax, AUC i Cmin) dla diazepamu, ale obserwowano zwiększenie o około 15% dla nordiazepamu oraz obserwowano niewielkie niepożądane działania kliniczne (zawroty głowy, ból głowy i nudności).

Haloperydol: W badaniu z udziałem normalnych ochotników, jednoczesne podawanie buspironu i haloperydolu powodowało zwiększenie stężenia haloperydolu w surowicy. Znaczenie kliniczne tego stwierdzenia nie jest jasne.

Nefazodon: (patrz: Inhibitory i induktory cytochromu P450 3A4 ).

Trazodon: Istnieje jedno doniesienie sugerujące, że jednoczesne stosowanie chlorowodorku trazodonu i buspironu mogło spowodować u kilku pacjentów 3- do 6-krotne zwiększenie aktywności SGPT (ALT). W podobnym badaniu, w którym próbowano powtórzyć to odkrycie, nie stwierdzono interaktywnego wpływu na transaminazy wątrobowe.

Triazolam/Flurazepam: Nie wydaje się, aby jednoczesne podawanie buspironu z triazolamem lub flurazepamem przedłużało lub nasilało działanie uspokajające którejkolwiek z benzodiazepin.

Inne leki psychotropowe: Ponieważ skutki jednoczesnego podawania buspironu z większością innych leków psychotropowych nie zostały zbadane, do jednoczesnego stosowania buspironu z innymi lekami działającymi na OUN należy podchodzić z ostrożnością.

inhibitory & induktory cytochromu p450 3a4 (cyp3a4)

Wykazano, że buspiron jest metabolizowany in vitro przez CYP3A4. Stwierdzenie to jest zgodne z interakcjami in vivo obserwowanymi pomiędzy buspironem a następującymi substancjami:

Diltiazem i werapamil: W badaniu z udziałem dziewięciu zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie buspironu (10 mg w dawce pojedynczej) z werapamilem (80 mg t.i.d.) lub diltiazemem (60 mg t.i.d.) zwiększało stężenie buspironu w osoczu.) zwiększało stężenie buspironu w osoczu (werapamil zwiększał AUC i Cmax buspironu 3,4-krotnie, podczas gdy diltiazem zwiększał AUC i Cmax odpowiednio 5,5-krotnie i 4-krotnie.)Zdarzenia niepożądane związane z buspironem mogą być bardziej prawdopodobne podczas jednoczesnego podawania z diltiazemem lub werapamilem. Późniejsze dostosowanie dawki może być konieczne i powinno być oparte na ocenie klinicznej.

Erytromycyna: W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie buspironu (10 mg w pojedynczej dawce) z erytromycyną (1,5 g/dobę przez 4 dni) powodowało zwiększenie stężenia buspironu w osoczu (5-krotne zwiększenie Cmax i 6-krotne zwiększenie AUC). Tym interakcjom farmakokinetycznym towarzyszyła zwiększona częstość występowania działań niepożądanych przypisywanych buspironowi. Jeśli te dwa leki mają być stosowane w skojarzeniu, zaleca się stosowanie małej dawki buspironu (np. 2,5 mg p.o.). Późniejsze dostosowanie dawki któregokolwiek z leków powinno być oparte na ocenie klinicznej.

Sok grejpfrutowy: W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie buspironu (10 mg w dawce pojedynczej) z sokiem grejpfrutowym (200 mL podwójnej mocy t.i.d. przez 2 dni) zwiększało stężenie buspironu w osoczu (4,3-krotne zwiększenie Cmax; 9,2-krotne zwiększenie AUC). Pacjentom otrzymującym buspiron należy doradzić, aby unikali picia tak dużych ilości soku grejpfrutowego.

Itrakonazol: W badaniu u zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie buspironu (10 mg w dawce pojedynczej) z itrakonazolem (200 mg/dobę przez 4 dni) zwiększało stężenie buspironu w osoczu (13-krotne zwiększenie Cmax i 19-krotne zwiększenie AUC). Tym interakcjom farmakokinetycznym towarzyszyła zwiększona częstość występowania działań niepożądanych przypisywanych buspironowi. Jeśli te dwa leki mają być stosowane w skojarzeniu, zaleca się stosowanie małej dawki buspironu (np. 2,5 mg na dobę). Późniejsze dostosowanie dawki któregokolwiek z leków powinno być oparte na ocenie klinicznej.

Nefazodon: W badaniu farmakokinetyki w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie buspironu (2,5 lub 5 mg p.o.) z nefazodonem (250 mg p.o.) powodowało znaczne zwiększenie stężenia buspironu w osoczu (zwiększenie do 20-krotne Cmax i do 50-krotne AUC) oraz istotne statystycznie zmniejszenie (o około 50%) stężenia metabolitu buspironu 1-PP w osoczu. Po podaniu buspironu w dawce 5 mg p.o. obserwowano niewielkie zwiększenie AUC dla nefazodonu (23%) oraz jego metabolitów hydroksynefazodonu (HO-NEF) (17%) i meta-chlorofenylopiperazyny (9%). Niewielkie zwiększenie Cmax obserwowano dla nefazodonu (8%) i jego metabolitu HO-NEF (11%). U pacjentów otrzymujących buspiron w dawce 5 mg p.o. i nefazodon w dawce 250 mg p.o. występowały: światłowstręt, osłabienie, zawroty głowy i senność, działania niepożądane obserwowane również podczas stosowania obu leków oddzielnie. Jeśli te dwa leki mają być stosowane w skojarzeniu, zaleca się stosowanie małej dawki buspironu (np. 2,5 mg na dobę). Późniejsze dostosowanie dawki któregokolwiek z leków powinno być oparte na ocenie klinicznej.

Ryfampina: W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, jednoczesne stosowanie buspironu (30 mg w dawce pojedynczej) z ryfampiną (600 mg/dobę przez 5 dni) powodowało zmniejszenie stężenia buspironu w osoczu (zmniejszenie Cmax o 83,7%; zmniejszenie AUC o 89,6%) oraz działania farmakodynamicznego buspironu. Jeśli te dwa leki mają być stosowane w skojarzeniu, może być konieczne dostosowanie dawki buspironu w celu utrzymania działania anksjolitycznego

Inne inhibitory i induktory CYP3A4: Substancje, które hamują CYP3A4, takie jak ketokonazol lub rytonawir, mogą hamować metabolizm buspironu i zwiększać stężenie buspironu w osoczu, natomiast substancje, które indukują CYP3A4, takie jak deksametazon lub niektóre leki przeciwdrgawkowe (fenytoina, fenobarbital, karbamazepina), mogą zwiększać szybkość metabolizmu buspironu. Jeśli pacjent został zmiareczkowany do stabilnej dawki buspironu, może być konieczne dostosowanie dawki buspironu w celu uniknięcia działań niepożądanych przypisywanych buspironowi lub osłabienia działania anksjolitycznego. W związku z tym, w przypadku podawania z silnym inhibitorem CYP3A4, zaleca się stosowanie małej dawki buspironu z zachowaniem ostrożności. W przypadku stosowania w skojarzeniu z silnym induktorem CYP3A4 może być konieczne dostosowanie dawki buspironu w celu utrzymania działania anksjolitycznego.

Cymetydyna: Stwierdzono, że jednoczesne podawanie buspironu z cymetydyną zwiększało Cmax (o 40%) i Tmax (2-krotnie), ale miało minimalny wpływ na AUC buspironu.

In vitro buspiron nie wypiera z białek surowicy ściśle związanych leków, takich jak fenytoina, propranolol i warfaryna. Jednakże odnotowano jedno doniesienie o wydłużeniu czasu protrombinowego, gdy buspiron został dodany do schematu leczenia pacjenta leczonego warfaryną. Pacjent ten otrzymywał również przewlekle fenytoinę, fenobarbital, digoksynę i sól sodową lewotyroksyny. W warunkach in vitro buspiron może wypierać mniej silnie związane leki, takie jak digoksyna. Znaczenie kliniczne tej właściwości jest nieznane.

Terapeutyczne stężenia aspiryny, desipraminy, diazepamu, flurazepamu, ibuprofenu, propranololu, tiorydazyny i tolbutamidu miały jedynie ograniczony wpływ na stopień wiązania buspironu z białkami osocza (patrz FARMAKOLOGIA KLINICZNA).

Buspironu chlorowodorek może zaburzać wynik oznaczenia metanefryny/katecholamin w moczu. Był on błędnie odczytywany jako metanefryna podczas rutynowych badań w kierunku guza chromochłonnego, co powodowało fałszywie dodatni wynik laboratoryjny. Dlatego należy przerwać stosowanie chlorowodorku buspironu na co najmniej 48 godzin przed pobraniem moczu na oznaczenie katecholamin.

Nie zaobserwowano dowodów potencjału rakotwórczego u szczurów podczas 24-miesięcznego badania przy dawce około 133 razy większej niż maksymalna dawka doustna zalecana u ludzi; ani u myszy podczas 18-miesięcznego badania przy dawce około 167 razy większej niż maksymalna dawka doustna zalecana u ludzi.

Z lub bez aktywacji metabolicznej, buspiron nie wywoływał mutacji punktowych w pięciu szczepach Salmonella typhimurium (test Amesa) lub hodowlach komórkowych chłoniaka mysiego L5178YTK+, ani nie obserwowano uszkodzenia DNA przez buspiron w komórkach ludzkich Wi-38. Aberracje chromosomalne lub nieprawidłowości nie wystąpiły w komórkach szpiku kostnego myszy, którym podawano jedną lub pięć dawek dobowych buspironu.

Kategoria B: W badaniach nad rozrodczością przeprowadzonych na szczurach i królikach przy dawkach buspironu około 30 razy większych od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi nie zaobserwowano upośledzenia płodności ani uszkodzenia płodu. Jednak u ludzi nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań w okresie ciąży. Ponieważ badania nad rozrodczością zwierząt nie zawsze pozwalają przewidzieć reakcję u ludzi, lek ten powinien być stosowany w okresie ciąży tylko w przypadku zdecydowanej konieczności.

Wpływ chlorowodorku buspironu na poród i przebieg porodu u kobiet jest nieznany. W badaniach nad rozrodem u szczurów nie stwierdzono działań niepożądanych.

Nie jest znany zakres wydalania buspironu lub jego metabolitów do mleka ludzkiego. Jednak u szczurów buspiron i jego metabolity są wydzielane do mleka. Należy unikać podawania buspironu kobietom karmiącym piersią, jeśli jest to klinicznie możliwe.

Bezpieczeństwo i skuteczność buspironu oceniano w dwóch kontrolowanych placebo 6-tygodniowych badaniach z udziałem łącznie 559 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 6 do 17 lat) z GAD. Badane dawki wynosiły od 7,5 mg do 30 mg p.o. (15-60 mg/dobę). Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy buspironem i placebo w odniesieniu do objawów GAD po zastosowaniu dawek zalecanych w leczeniu GAD u dorosłych. Badania farmakokinetyczne wykazały, że w przypadku identycznych dawek, ekspozycja osoczowa na buspiron i jego aktywny metabolit, 1-PP, jest taka sama lub większa u pacjentów pediatrycznych niż u dorosłych. W tych badaniach nie stwierdzono nieoczekiwanych wyników dotyczących bezpieczeństwa stosowania buspironu. Nie ma długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności w tej populacji.

W jednym badaniu obejmującym 6632 pacjentów, którzy otrzymywali buspiron w leczeniu lęku, 605 pacjentów było w wieku ≥ 65 lat, a 41 było w wieku ≥ 75 lat; profile bezpieczeństwa i skuteczności u tych 605 pacjentów w podeszłym wieku (średni wiek = 70,8 lat) były podobne do tych w młodszej populacji (średni wiek = 43,3 lat). Przegląd spontanicznie zgłaszanych niepożądanych zdarzeń klinicznych nie wykazał różnic między pacjentami w podeszłym wieku i młodszymi, ale nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych pacjentów w podeszłym wieku.

Nie stwierdzono wpływu wieku na farmakokinetykę buspironu (patrz FARMAKOLOGIA KLINICZNA: Szczególne populacje).

Buspiron jest metabolizowany przez wątrobę i wydalany przez nerki. Badanie farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby lub nerek wykazało zwiększenie stężenia buspironu w osoczu i wydłużenie okresu półtrwania buspironu. Dlatego nie można zalecać podawania buspironu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub nerek (patrz FARMAKOLOGIA KLINICZNA).