Articles

Burden of Dilated Perivascular Spaces, an Emerging Marker of Cerebral Small Vessel Disease, Is Highly Heritable

On 3 października, 2021 by

Wprowadzenie

Przestrzenie okołonaczyniowe (PVS), nazywane również przestrzeniami Virchowa-Robina, są normalnymi fizjologicznymi strukturami wypełnionymi mózgowordzeniowym płynem podobnym do sygnału MRI i pokrytymi komórkami nabłonkowymi, otaczającymi ścianę tętnic, tętniczek, żył i żyłek, gdy wnikają one do miąższu mózgu. PVS należą do układu limfatycznego i biorą udział w usuwaniu odpadów, dostarczaniu substratów energetycznych i regulacji przepływu krwi.1,2 W pewnych okolicznościach, takich jak postępujący wiek i choroba małych naczyń mózgowych (cSVD), PVS mogą się poszerzać (poszerzona przestrzeń okołonaczyniowa) i stać się wykrywalne w MRI mózgu.3-7 Mechanizmy leżące u podstaw tego poszerzenia, prawdopodobnie odzwierciedlające zmniejszony klirens limfatyczny, są przedmiotem spekulacji.1 Wykazano, że dPVS są silnie skorelowane z innymi markerami MRI cSVD, takimi jak objętość hiperintensywności istoty białej (WMHV), lakunarne zawały mózgu (LIs) i mikrokrwawienia mózgowe.3-6,8 Wcześniej wykazaliśmy, że wysokie stopnie dPVS w zwojach podstawy (BG) lub istocie białej (WM) są związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia demencji, niezależnie od innych markerów MRI cSVD, u starszych osób ze społeczności.9

Determinanty dPVS są słabo poznane. Głównymi znanymi czynnikami ryzyka są wiek i nadciśnienie, przy czym to ostatnie jest silniej związane z dPVS u BG. Identyfikacja genetycznych determinantów dPVS może dostarczyć ważnych wskazówek na temat mechanizmów molekularnych leżących u podstaw oraz patofizjologii cSVD i demencji. Staraliśmy się zbadać genetyczny wkład do obciążenia dPVS przez pomiar ich dziedziczności i wspólnej dziedziczności z innymi MRI markerami cSVD w populacyjnym Three City (3C) Dijon Study.

Metody

Dane , które popierają ustalenia tego badania są dostępne od odpowiadającego autora na uzasadnione żądanie.

Populacja badana

Badanie 3C-Dijon jest środowiskowym badaniem kohortowym obejmującym 4931 niezinstytucjonalizowanych uczestników w wieku ≥65 lat wybranych losowo z list wyborczych miasta Dijon w latach 1999-2001.10 Uczestników w wieku <80 lat, zapisanych między czerwcem 1999 r. a wrześniem 2000 r. (n=2763), zaproszono do poddania się badaniu MRI mózgu. Chociaż 2285 uczestników (82,7%) zgodziło się na udział z powodu ograniczeń finansowych, badania MRI wykonano tylko u 1924 uczestników. Spośród nich 1683 przeszło również genotypowanie na poziomie całego genomu. Po wykluczeniu osób z guzami mózgu (n=8), udarem (n=71) lub demencją (n=7) na poziomie podstawowym, pozostała próba składała się z 1597 uczestników. Ocena wizualna i kwantyfikacja była dostępna u 1559 uczestników dla dPVS i 1562 uczestników dla LI (35 osób z zawałami mózgu innymi niż lacunarne zostało wykluczonych); a 1495 uczestników miało zautomatyzowane ilościowe pomiary WMHV. Protokół badania został zatwierdzony przez komisję etyczną Szpitala Uniwersyteckiego w Kremlin-Bicêtre. Wszyscy uczestnicy dostarczyli pisemną świadomą zgodę.

Genotypowanie

Próbki DNA uczestników 3C-Dijon były genotypowane za pomocą Illumina Human610Iquad BeadChips w Centre National de Génotypage, Evry, France.

Genotypowanie zostało wykonane na 4263 uczestnikach, z których 186 zostało wykluczonych po kontroli jakości (Metody w dodatku online-only Data Supplement), pozostawiając łącznie 4077 uczestników. Pierwsze 20 głównych komponentów (PCs) dla próbki 3C-Dijon wygenerowano za pomocą EIGENSOFT i wykorzystano do korekty stratyfikacji rodowodowej populacji (Metody w suplemencie danych online-only). Genotypy zostały przypisane do panelu referencyjnego 1000 Genomes fazy I wersji 3 (wszystkie grupy etniczne) przy użyciu MaCH 1.0, po zastosowaniu standardowych procedur kontroli jakości (Metody w suplemencie danych online). W sumie 11 572 501 polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNPs) było dostępnych do analizy po kontroli jakości.

Akwizycja MRI

Rating of dPVS

dPVS były oceniane przez doświadczonego czytelnika (Y.-C.Z.) i kwantyfikowane w skali półilościowej. Definiowano je jako zmiany sygnałowe przypominające płyn mózgowo-rdzeniowy (hipointensywne w T1 i hiperintensywne w T2) o kształcie okrągłym, owalnym lub linijnym, o maksymalnej średnicy <3 mm, o gładko zarysowanych konturach, zlokalizowane w obszarach zaopatrywanych przez tętnice perforujące. Zmiany spełniające te same kryteria, z wyjątkiem średnicy ≥3 mm, były dokładnie badane w 3 płaszczyznach (kształt, intensywność sygnału) w celu odróżnienia ich od LI i hiperintensywności istoty białej (WMH). Za dPVS uznawano tylko zmiany o typowym kształcie naczyniowym i takie, które były zgodne z orientacją naczyń perforujących.3 W BG i WM, które są miejscami o największej gęstości dPVS, do oceny wykorzystywano plaster zawierający największą liczbę dPVS.3

W BG, dPVS były oceniane używając 4-stopniowej oceny: stopień 1 dla <5 dPVS, stopień 2 dla 5 do 10 dPVS, stopień 3 dla >10 dPVS ale jeszcze numerable i stopień 4 dla niezliczonych dPVS skutkujących zmianą cribriform w BG (Figura). W WM, dPVS były również oceniane przy użyciu 4-stopniowej skali: stopień 1 dla <10 dPVS w całej WM, stopień 2 dla >10 dPVS w całej WM i <10 w skrawku zawierającym największą liczbę dPVS, stopień 3 dla 10 do 20 dPVS w skrawku zawierającym największą liczbę dPVS i stopień 4 dla >20 dPVS w skrawku zawierającym największą liczbę dPVS (Figura).3 W hipokampie i pniu mózgu dychotomizowano dPVS jako obecność ≥1 dPVS lub brak dPVS. Globalna zmienna obciążenia dPVS została skonstruowana poprzez zsumowanie ocen dPVS w BG i WM oraz dodanie 1 punktu za obecność ≥1 dPVS w hipokampie i 1 punktu za obecność ≥1 dPVS w pniu mózgu. Ze względu na małą liczbę uczestników w najwyższych kategoriach, zostały one połączone (wynik globalny ≥8). Zmienna globalna była normalnie dystrybuowana podczas oględzin (Methods w online-only Data Supplement).

Rysunek. Stopień 4 rozszerzonego obciążenia przestrzeni okołonaczyniowej w zwojach podstawy (po lewej) i w istocie białej (po prawej)3 (osiowe obrazy T1-ważone, 3C-Dijon Study).

Inne pomiary MRI

Zautomatyzowana i zwalidowana procedura była używana do lokalizacji i pomiaru WMHV.11 Dwie podgrupy WMH były zdefiniowane: periventricular WMH (pvWMH) kiedy odległość do układu komorowego była <10 mm i głęboki WMH w przeciwnym razie. LI zostały ocenione wizualnie przez tego samego oceniającego (Y.-C.Z.) co dPVS i zostały zdefiniowane jako zmiany ogniskowe o takiej samej charakterystyce sygnału jak płyn mózgowo-rdzeniowy na wszystkich sekwencjach i o średnicy od 3 do 15 mm.3 Zostały one odróżnione od dPVS, jak opisano powyżej. Objętości istoty szarej, WM i płynu mózgowo-rdzeniowego były oszacowane przy użyciu morfometrii opartej na wokselach; wewnątrzczaszkowa objętość (ICV) była obliczona przez sumowanie tych 3 objętości.12

Analiza statystyczna

Globalne obciążenie dPVS było analizowane jako ciągła zmienna, biorąc pod uwagę jej normalny rozkład, podczas gdy podtypy dPVS (WM i BG) były badane jako dychotomizowane zmienne (stopień 3-4 versus stopień 1-2). Ponieważ WMHV miał rozkład skośny, użyliśmy naturalnych wartości przekształconych w log (Ln), podobnie jak w poprzednich analizach.13,14 Korelacja fenotypowa między markerami MRI cSVD została obliczona na podstawie korelacji Spearmana przy użyciu oprogramowania SAS, wersja 9.3 (SAS Institute, Inc, Cary, NC).

Aby oszacować dziedziczność dla dPVS, WMHV i LI, użyliśmy analizy cech złożonych obejmującej cały genom (GCTA v1.26.0). Odpowiada to oszacowaniu proporcji wariancji fenotypowej markerów MRI cSVD wyjaśnionej przez wszystkie wspólne SNP dostępne w całym genomie, przy użyciu analizy liniowego modelu mieszanego (Metody w suplemencie danych online-only).15 Następnie oceniliśmy proporcję wspólnej dziedziczności między obciążeniem dPVS i WMHV za pomocą powiązań genomowych pochodzących z SNP i pokrewieństwa genomowego opartego na ograniczonej maksymalnej wiarygodności (metoda bivariate GREML).16 Korzystając z tej metody, zaimplementowanej w oprogramowaniu do analizy cech złożonych obejmujących cały genom, mogliśmy oszacować korelację genetyczną między obciążeniem dPVS a WMHV (ogólnie i według głównych podtypów, Metody w dodatku online-only Data Supplement). Oszacowanie korelacji genetycznej z LI nie było możliwe (modele nie zbiegały się lub dawały nieprawidłowe wartości). Wszystkie analizy odziedziczalności i współdziedziczalności przeprowadzono na osobnikach niespokrewnionych, po losowym usunięciu 1 osobnika z każdej pary o szacowanym pokrewieństwie >0,125 (macierz pokrewieństwa genetycznego >0,125). Analizy obciążenia dPVS i WMHV skorygowano dla ICV, aby uwzględnić różnice w wielkości głowy, wieku, płci i 20 PCs, zgodnie z zaleceniami oprogramowania.15

Testowaliśmy asocjację genetycznego wyniku ryzyka łączącego znane niezależne genetyczne warianty ryzyka dla WMHV (rs7214628, rs7894407, rs78857879, rs2984613 i rs11679640)14 z obciążeniem dPVS za pomocą regresji liniowej (dPVS globalnie) lub regresji logistycznej (dPVS w WM i w BG), dostosowując się do wieku, płci, pierwszych 4 PC i ICV. Wynik ryzyka genetycznego został skonstruowany przez zsumowanie liczby alleli ryzyka WMHV we wszystkich niezależnych loci ryzyka WMHV (r2<0,010 między SNPs). Wynik ten nie był ważony, ponieważ badanie asocjacyjne genomu całego WMHV, z którego uzyskano loci ryzyka, zostało przeprowadzone przy użyciu metaanalizy opartej na punktacji z, która nie daje żadnego oszacowania efektu.

Wyniki

Populacja badana

Tabela 1. Characteristics of Study Participants (3C-Dijon Study, n=1562 With Brain MRI and Cerebral Small Vessel Disease Assessment)
Charakterystyka
Age at MRI, y, mean±SD 72.8±4.1
Women, n (%) 951 (60.9)
Systolic blood pressure, mm Hg 148.8±22.7
Diastolic blood pressure, mm Hg 84.9±11.5
Pulse pressure, mm Hg 63.9±17.1
Stan nadciśnienia tętniczego* 1197 (76.6)
Cukrzyca typu II† 130 (8.34)
Obecny palacz 95 (6.1)
Historia choroby sercowo-naczyniowej‡ 64 (4.1)
Wskaźnik masy ciała, kg/m2 25,5±3,85
Hypercholesterolemia§ 876 (56.2)
Cholesterol całkowity, mmol/L 5.8±0.9
Low-density lipoprotein, mmol/L 3.6±0.8
Triglicerydy, mmol/L 1.2±0.6
High-density lipoprotein, mmol/L 1.6±0.4
Poziom wykształcenia >baccalaureate‖ 557 (35,7)

MRI oznacza obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego.

*Skurczowe ciśnienie krwi ≥140 mm Hg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥90 mm Hg lub leki przeciwnadciśnieniowe.

†Glukoza we krwi ≥7 mmol/L± leki przeciwcukrzycowe.

‡Zawał mięśnia sercowego, zapalenie tętnic oraz operacje serca i naczyń (wykluczono pacjentów z udarem mózgu).

§Cholesterolemia ≥6,2 mmol/L lub leczenie obniżaj±ce stężenie lipidów.

‖Ukończenie szkoły średniej we Francji.

Korelacje fenotypowe

Stwierdzono ograniczoną, ale istotną korelację fenotypową (ρ=0.23; P<0.0001) między dPVS w BG i dPVS w WM – 2 głównymi podtypami dPVS. Korelacje fenotypowe między dPVS a innymi markerami MRI cSVD przedstawiono w Tabeli 2: wszystkie markery wykazywały pewien stopień korelacji przy P<0,01 (ρ w zakresie od 0,08 do 0,33). Najwyższy współczynnik korelacji fenotypowej (ρ=0,33; P<0,0001) zaobserwowano pomiędzy dPVS w BG a całkowitą WMHV lub pvWMHV. Korelacja między dPVS (globalny) i LI była niższa, przy 0.18 (P<0.0001; Tablica 2).

Heritability Analysis of dPVS and Other MRI Markers of cSVD

Dziedziczalność skorygowana o wiek, płeć, ICV i 20 PC dla dPVS (globalny) była oszacowana na 59% (P=0.007) i był najwyższy i znaczący w WM, oszacowany przy 79% (P=0.042), porównany z BG (Tabela 3). Odziedziczalność dla obecności dPVS w hipokampie i pniu mózgu była niska (<4%) i nieistotna. W analizie wtórnej, biorąc pod uwagę górny kwartyl liczby dPVS w hipokampie i pniu mózgu zamiast obecności lub braku, stwierdzono, że dziedziczność dla dPVS w hipokampie była wyższa, ale nadal nieistotna (Tabela II w dodatku online-only Data Supplement). Porównawczo, dziedziczność skorygowana o wiek, płeć, ICV i 20 PC dla WMHV została oceniona na 54% (P=0,010) i była istotna dla pvWMHV i głębokiego WMHV, podczas gdy dziedziczność skorygowana o wiek, płeć i 20 PC dla LI była niższa i nieistotna (48%; P=0,278; Tabela 3). Należy zauważyć, że szacunki dziedziczności dPVS i innych markerów MRI cSVD były zasadniczo niezmienione po dostosowaniu do nadciśnienia tętniczego i cukrzycy – 2 głównych znanych czynników ryzyka cSVD (tabele III i IV w suplemencie danych online-only).

Shared Heritability of dPVS With Other MRI Markers of cSVD

Association of Known Risk Variants for WMHV Z dPVS Burden

Znaleźliśmy nominalnie znaczące stowarzyszenie genetycznego wyniku ryzyka łączącego wszystkie opublikowane niezależne warianty ryzyka WMHV z dPVS w BG (P=0.031), przy czym allele ryzyka WMHV łącznie były związane ze zwiększonym ryzykiem wysokich stopni dPVS w BG (Tabela 5). Należy zauważyć, że to skojarzenie nie było napędzane przez pojedynczy wariant ryzyka dla WMHV (P>0,09 dla indywidualnych skojarzeń SNP-dPVS; Tabela V w suplemencie danych online-only).

Dyskusja

W dużym populacyjnym badaniu >1500 starszych niespokrewnionych osób bez udaru mózgu i demencji, znaleźliśmy wysokie szacunki dziedziczności, uzyskane z genotypów obejmujących cały genom, dla obciążenia dPVS, w tym samym zakresie, co szacunki dziedziczności dla WMHV, podczas gdy dziedziczność LI była niższa. Część szacowanej dziedziczności dla dPVS i WMHV wydaje się być wspólna. Stwierdziliśmy najwyższą korelację genetyczną między dPVS w BG i WMHV, zgodną z wysoką korelacją fenotypową obserwowaną między WMHV i dPVS w tej lokalizacji. Znaleźliśmy również nominalnie znaczące stowarzyszenie między genetycznym wynikiem ryzyka łączącym znane genetyczne warianty ryzyka dla WMHV i dPVS w BG.

Heritability dPVS nie był opisany wcześniej do naszej wiedzy. W przypadku WMHV i LI nasze wyniki są zgodne z szacunkami z badań rodzinnych, wykazującymi umiarkowaną do wysokiej odziedziczalność dla obciążenia WMH (49%-80%)17-21 i niższą dla LI (29%).21 Należy zauważyć, że szacunki odziedziczalności z badań rodzinnych są zawsze większe niż szacunki odziedziczalności oparte na SNP, ponieważ reprezentują one jedynie dziedziczność w wąskim sensie.22

Silniejsza korelacja genetyczna WMHV z obciążeniem dPVS w BG niż w WM wzmacnia hipotezę o przynajmniej częściowo odrębnych procesach leżących u podstaw dPVS w tych 2 lokalizacjach.9 Opisaliśmy wcześniej, że nasilenie dPVS zarówno w BG, jak i WM niekoniecznie musi się pokrywać. Rzeczywiście, wśród osób ze stopniem 4 dPVS w WM, tylko 23% miało również stopień 3 lub 4 w BG, a wśród osób ze stopniem 4 dPVS w BG, 42% miało również stopień 3 lub 4 w WM.3 My i inni wykazaliśmy również, że profile czynników ryzyka naczyniowego różnią się w zależności od lokalizacji dPVS.3,23 Jest to dodatkowo potwierdzone przez obecne wyniki, wykazujące silniejszą korelację fenotypową i wspólną zmienność genetyczną między WMHV i dPVS w BG w porównaniu z dPVS w WM. Co ciekawe, tylko nasilenie dPVS w BG było związane z wyższym tempem spadku zdolności poznawczych u starszych osób ze społeczności z badania 3C-Dijon9 i z gorszą wydajnością prędkości przetwarzania w kohorcie pacjentów z cSVD lub z wysokim ryzykiem cSVD.24 Poziomy interleukiny-6 były związane z wyższym nasileniem dPVS w BG, ale nie w WM.25 Dlatego też wydaje się, że istnieją zbieżne dowody na to, że dPVS może mieć przynajmniej częściowo odrębne czynniki ryzyka, w tym genetyczne, oraz konsekwencje kliniczne w zależności od lokalizacji.

Mechanizmy leżące u podstaw poszerzenia PVS są przedmiotem spekulacji. Jedną z hipotez jest zmniejszenie produkcji płynu mózgowo-rdzeniowego wraz ze starzeniem się, prowadzące do zmniejszenia klirensu limfatycznego i akumulacji toksycznych białek.26-28 Równolegle, usztywnienie ściany tętnicy występujące wraz ze starzeniem się lub chorobą może prowadzić do zmniejszenia pulsacji tętniczej, ułatwiając rozszerzenie PVS.28,29 Przerost astrocytów i utrata okołonaczyniowej polaryzacji akwaporyny-4, prowadzące do dysregulacji astroglejowego transportu wody, a także dysfunkcja bariery krew-mózg również mogą być zaangażowane w ten proces.30-33 Większość hipotetycznych ścieżek patofizjologicznych dla dPVS pochodzi z modeli zwierzęcych. Badanie genetycznych uwarunkowań dPVS przy użyciu bezstronnego podejścia obejmującego cały genom może zapewnić dodatkowy wgląd w szlaki biologiczne leżące u podłoża dPVS u ludzi, potencjalnie dostarczając dalszych dowodów na jedną lub więcej z wyżej wymienionych hipotez lub sugerując nowe, wcześniej niepodejrzewane mechanizmy. Wysokie szacunki dziedziczności SNP-pochodnych dla obciążenia dPVS sugerują, że poszukiwanie genetycznych determinantów dPVS może być rzeczywiście skutecznym podejściem. Chociaż korelacja genetyczna między WMHV i dPVS była stosunkowo wysoka, znaczna część wkładu genetycznego do obciążenia dPVS wydaje się nie być dzielona z innymi markerami MRI cSVD, co uzasadnia podjęcie wysiłków w celu rozszyfrowania genetyki obciążenia dPVS. Zwiększenie liczby uczestników i harmonizacja pomiarów dPVS w istniejących badaniach,34 jak również uwzględnienie konfundacji i modyfikacji efektu przez środowiskowe czynniki ryzyka, zwłaszcza nadciśnienie tętnicze, będą ważne dla przyszłych przedsięwzięć.

Mocne strony naszego badania obejmują dużą wielkość próby w warunkach populacyjnych z ostrożną oceną dPVS przez tego samego doświadczonego czytelnika przy użyciu obrazów MR całego mózgu z dokładną oceną kształtu dPVS na trójwymiarowych milimetrowych obrazach T1 i różnicowaniem od WMH i LI przy użyciu starannego badania w 3 płaszczyznach i eksploracji sekwencji T2 i gęstości protonów. Trwają prace nad opracowaniem automatycznej i ilościowej oceny obciążenia dPVS, ale nie są one jeszcze dostępne do stosowania na szeroką skalę. Zastosowano rygorystyczne kryteria kontroli jakości ze ścisłym usuwaniem osób spokrewnionych i korektą dla 20 pierwszych PC. Ponieważ MRI markery choroby małych naczyń są silnie skorelowane z wiekiem,3,35 nie możemy wykluczyć szczątkowej konfundacji przez wiek, chociaż nasz zakres wieku w czasie MRI był stosunkowo ograniczony i ograniczony do starszych osób (65-80 lat). Przyszłe badania na większych próbach, umożliwiające analizy stratyfikowane na węższe przedziały wiekowe, a także obejmujące młodsze grupy wiekowe, w których obciążenie cSVD może być bardziej dziedziczne, mogłyby być interesujące. Należy zachować ostrożność przy interpretacji bezwzględnych wartości odziedziczalności i współdziedziczalności, biorąc pod uwagę stosunkowo ograniczoną liczebność próby, zwłaszcza w przypadku analiz współdziedziczalności, które nie osiągnęły istotności statystycznej, a zatem powinny być traktowane jako eksploracyjne. Porównanie z przyszłymi podobnymi analizami w niezależnych próbach będzie konieczne w celu uzyskania bardziej precyzyjnych szacunków.

Wnioski

Prezentowane badanie dostarcza wstępnych dowodów na istotny genetyczny wkład w obciążenie dPVS u starszych osób ze społeczności, sugerując, że poszukiwanie genetycznych czynników ryzyka dPVS może być skutecznym sposobem badania biologicznych mechanizmów leżących u podstaw dPVS oraz identyfikacji osób z wysokim ryzykiem cSVD i jego konsekwencji. Dalsze badania są również potrzebne by lepiej zbadać kliniczne znaczenie i wagę dPVS, z możliwymi implikacjami dla zapobiegania zarówno mózgowo-naczyniowej jak i neurodegeneracyjnej chorobie.

Podziękowania

Dziękujemy uczestnikom 3C Study, dla ich ważnych wkładów.

Źródła finansowania

Badanie 3C jest prowadzone w ramach umowy partnerskiej między Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Uniwersytetem w Bordeaux i firmą Sanofi-Aventis. Przygotowanie i rozpoczęcie badania zostało sfinansowane przez Fondation pour la Recherche Médicale. Badanie 3C jest również wspierane przez Caisse Nationale Maladie des Travailleurs Salariés, Direction Générale de la Santé, Mutuelle Générale de l’Education Nationale, Institut de la Longévité, Conseils Régionaux of Aquitaine and Bourgogne, Fondation de France oraz Ministry of Research-INSERM Programme Cohortes et collections de données biologiques. Praca ta była wspierana przez National Foundation for Alzheimer’s Disease and Related Disorders, INSERM, Fédération pour la Recherche sur le Cerveau, Rotary, Lille Génopôle, Institut Pasteur de Lille, Centre National de Génotypage, Uniwersytet w Lille, Centre Hospitalier Universitaire de Lille oraz Laboratoire d’excellence Development of Innovative Strategies for a Transdisciplinary Approach to Alzheimer’s disease. Dr Debette i Tzourio otrzymali grant od Francuskiej Narodowej Agencji Badawczej, grant od Fondation Leducq oraz grant od Joint Programme for Neurodegenerative Disease Research. Dr Debette jest odbiorcą grantu od European Research Council.

Disclosures

None.

Footnotes

  • 1. Jessen NA, Munk AS, Lundgaard I, Nedergaard M. The glymphatic system: a beginner’s guide.Neurochem Res. 2015; 40:2583-2599. doi: 10.1007/s11064-015-1581-6.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 2. Marín-Padilla M, Knopman DS. Aspekty rozwojowe mikrokrążenia śródmózgowego i przestrzeni okołonaczyniowych: wgląd w odpowiedź mózgu na choroby wieku późnego.J Neuropathol Exp Neurol. 2011; 70:1060-1069. doi: 10.1097/NEN.0b013e31823ac627.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 3. Zhu YC, Tzourio C, Soumaré A, Mazoyer B, Dufouil C, Chabriat H. Ciężkość poszerzonych przestrzeni Virchow-Robin jest związana z wiekiem, ciśnieniem krwi i markerami MRI choroby małych naczyń: badanie populacyjne.Stroke. 2010; 41:2483-2490. doi: 10.1161/STROKEAHA.110.591586.LinkGoogle Scholar
  • 4. Doubal FN, MacLullich AM, Ferguson KJ, Dennis MS, Wardlaw JM. Powiększone przestrzenie okołonaczyniowe na MRI są cechą choroby małych naczyń mózgowych.Stroke. 2010; 41:450-454. doi: 10.1161/STROKEAHA.109.564914.LinkGoogle Scholar
  • 5. Rouhl RP, van Oostenbrugge RJ, Knottnerus IL, Staals JE, Lodder J. Przestrzenie Virchow-Robin odnoszą się do ciężkości choroby małych naczyń mózgowych.J Neurol. 2008; 255:692-696. doi: 10.1007/s00415-008-0777-y.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 6. Potter GM, Doubal FN, Jackson CA, Chappell FM, Sudlow CL, Dennis MS, et al. Rozszerzone przestrzenie okołonaczyniowe i choroba małych naczyń mózgowych.Int J Stroke. 2015; 10:376-381. doi: 10.1111/ijs.12054.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 7. Kwee RM, Kwee TC. Przestrzenie Virchowa-Robina w obrazowaniu MR.Radiographics. 2007; 27:1071-1086. doi: 10.1148/rg.274065722.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 8. Yakushiji Y, Charidimou A, Hara M, Noguchi T, Nishihara M, Eriguchi M, et al. Topografia i stowarzyszenia przestrzeni okołonaczyniowych u zdrowych dorosłych: badanie Kashima scan.Neurology. 2014; 83:2116-2123. doi: 10.1212/WNL.000000001054.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 9. Zhu YC, Dufouil C, Soumaré A, Mazoyer B, Chabriat H, Tzourio C. Wysoki stopień poszerzonych przestrzeni Virchowa-Robina na MRI jest związany ze zwiększonym ryzykiem demencji.J Alzheimers Dis. 2010; 22:663-672. doi: 10.3233/JAD-2010-100378.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 10. 3CStudy Group. Czynniki naczyniowe i ryzyko demencji: projekt badania w trzech miastach i charakterystyka linii podstawowej populacji badanej.Neuroepidemiology. 2003; 22:316-325. doi: 10.1159/000072920.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 11. Maillard P, Delcroix N, Crivello F, Dufouil C, Gicquel S, Joliot M, et al. An automated procedure for the assessment of white matter hyperintensities by multispectral (T1, T2, PD) MRI and an evaluation of its between-centre reproducibility based on two large community databases.Neuroradiology. 2008; 50:31-42. doi: 10.1007/s00234-007-0312-3.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 12. Debette S, Wolf C, Lambert JC, Crivello F, Soumaré A, Zhu YC, et al. Abdominal obesity and lower gray matter volume: a Mendelian randomization study.Neurobiol Aging. 2014; 35:378-386. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2013.07.022.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 13. Fornage M, Debette S, Bis JC, Schmidt H, Ikram MA, Dufouil C, et al. Genome-wide association studies of cerebral white matter lesion burden: the CHARGE consortium.Ann Neurol. 2011; 69:928-939. doi: 10.1002/ana.22403.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 14. Verhaaren BF, Debette S, Bis JC, Smith JA, Ikram MK, Adams HH, et al. Multiethnic genome-wide association study of cerebral white matter hyperintensities on MRI.Circ Cardiovasc Genet. 2015; 8:398-409. doi: 10.1161/CIRCGENETICS.114.000858.LinkGoogle Scholar
  • 15. Yang J, Lee SH, Goddard ME, Visscher PM. GCTA: narzędzie do analizy cech złożonych w całym genomie.Am J Hum Genet. 2011; 88:76-82. doi: 10.1016/j.ajhg.2010.11.011.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 16. Lee SH, Yang J, Goddard ME, Visscher PM, Wray NR. Oszacowanie plejotropii między złożonymi chorobami przy użyciu relacji genomowych pochodzących z polimorfizmu pojedynczego nukleotydu i ograniczonego maksymalnego prawdopodobieństwa.Bioinformatics. 2012; 28:2540-2542. doi: 10.1093/bioinformatics/bts474.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 17. Atwood LD, Wolf PA, Heard-Costa NL, Massaro JM, Beiser A, D’Agostino RB, et al. Genetyczne zróżnicowanie w objętości hiperintensywności istoty białej w badaniu Framingham Study.Stroke. 2004; 35:1609-1613. doi: 10.1161/01.STR.0000129643.77045.10.LinkGoogle Scholar
  • 18. Turner ST, Jack CR, Fornage M, Mosley TH, Boerwinkle E, de Andrade M. Dziedziczność leukoarajozy w nadciśnieniowym rodzeństwie.Hypertension. 2004; 43:483-487. doi: 10.1161/01.HYP.0000112303.26158.92.LinkGoogle Scholar
  • 19. Kochunov P, Glahn D, Winkler A, Duggirala R, Olvera RL, Cole S, et al. Analysis of genetic variability and whole genome linkage of whole-brain, subcortical, and ependymal hyperintense white matter volume.Stroke. 2009; 40:3685-3690. doi: 10.1161/STROKEAHA.109.565390.LinkGoogle Scholar
  • 20. DeStefano AL, Seshadri S, Beiser A, Atwood LD, Massaro JM, Au R, et al. Bivariate heritability of total and regional brain volumes: the Framingham Study.Alzheimer Dis Assoc Disord. 2009; 23:218-223. doi: 10.1097/WAD.0b013e31819cadd8.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 21. Sachdev PS, Lee T, Wen W, Ames D, Batouli AH, Bowden J, et al.; Zespół badawczy OATS. The contribution of twins to the study of cognitive ageing and dementia: the Older Australian Twins Study.Int Rev Psychiatry. 2013; 25:738-747. doi: 10.3109/09540261.2013.870137.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 22. Visscher PM, Goddard ME. Ogólne zunifikowane ramy do oceny wariancji próbkowania szacunków dziedziczności przy użyciu rodowodów lub relacji opartych na markerach.Genetyka. 2015; 199:223-232. doi: 10.1534/genetics.114.171017.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 23. Zhang C, Chen Q, Wang Y, Zhao X, Wang C, Liu L, et al.; Chinese IntraCranial AtheroSclerosis (CICAS) Study Group. Czynniki ryzyka poszerzonych przestrzeni Virchowa-Robina są różne w różnych regionach mózgu.PLoS One. 2014; 9:e105505. doi: 10.1371/journal.pone.0105505.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 24. Huijts M, Duits A, Staals J, Kroon AA, de Leeuw PW, van Oostenbrugge RJ. Basal ganglia enlarged perivascular spaces are linked to cognitive function in patients with cerebral small vessel disease.Curr Neurovasc Res. 2014; 11:136-141.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 25. Satizabal CL, Zhu YC, Dufouil C, Tzourio C. Białka zapalne i nasilenie poszerzonych przestrzeni Virchowa-Robina u osób starszych.J Alzheimers Dis. 2013; 33:323-328. doi: 10.3233/JAD-2012-120874.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 26. Fleischman D, Berdahl JP, Zaydlarova J, Stinnett S, Fautsch MP, Allingham RR. Cerebrospinal fluid pressure decreases with older age.PLoS One. 2012; 7:e52664. doi: 10.1371/journal.pone.0052664.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 27. Chen RL, Kassem NA, Redzic ZB, Chen CP, Segal MB, Preston JE. Związane z wiekiem zmiany w funkcji splotu naczyniówkowego i bariery płynu mózgowo-rdzeniowego u owiec.Exp Gerontol. 2009; 44:289-296. doi: 10.1016/j.exger.2008.12.004.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 28. Iliff JJ, Wang M, Zeppenfeld DM, Venkataraman A, Plog BA, Liao Y, et al. Cerebral arterial pulsation drives paravascular CSF-interstitial fluid exchange in the murine brain.J Neurosci. 2013; 33:18190-18199. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1592-13.2013.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 29. Zieman SJ, Melenovsky V, Kass DA. Mechanizmy, patofizjologia i terapia sztywności tętnic.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005; 25:932-943. doi: 10.1161/01.ATV.0000160548.78317.29.LinkGoogle Scholar
  • 30. Sabbatini M, Barili P, Bronzetti E, Zaccheo D, Amenta F. Związane z wiekiem zmiany astrocytów immunoreaktywnych na białko glejowe fibrylarne kwasowe w korze móżdżku szczura.Mech Ageing Dev. 1999; 108:165-172.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 31. Kress BT, Iliff JJ, Xia M, Wang M, Wei HS, Zeppenfeld D, et al.. Impairment of paravascular clearance pathways in the aging brain.Ann Neurol. 2014; 76:845-861. doi: 10.1002/ana.24271.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 32. Wardlaw JM. Bariera krew-mózg i choroba małych naczyń mózgowych.J Neurol Sci. 2010; 299:66-71. doi: 10.1016/j.jns.2010.08.042.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 33. Iliff JJ, Wang M, Liao Y, Plogg BA, Peng W, Gundersen GA, et al. A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid β.Sci Transl Med. 2012; 4:147ra111. doi: 10.1126/scitranslmed.3003748.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 34. Adams HH, Hilal S, Schwingenschuh P, Wittfeld K, van der Lee SJ, DeCarli C, et al. A priori współpraca w obrazowaniu populacji: konsorcjum Uniform Neuro-Imaging of Virchow-Robin Spaces Enlargement.Alzheimers Dement (Amst). 2015; 1:513-520. doi: 10.1016/j.dadm.2015.10.004.MedlineGoogle Scholar
  • 35. Debette S, Seshadri S, Beiser A, Au R, Himali JJ, Palumbo C, et al. Midlife ekspozycja naczyniowych czynników ryzyka przyspiesza strukturalne starzenie się mózgu i poznawczą decline.Neurology. 2011; 77:461-468. doi: 10.1212/WNL.0b013e318227b227.CrossrefMedlineGoogle Scholar

.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.