Bilateral Ear Swelling and Erythema after Chemotherapy: A Case Report of Ara-C Ears

Abstract

Cytarabina jest antymetabolitem powszechnie stosowanym w leczeniu nowotworów hematologicznych, zwłaszcza ostrej białaczki szpikowej (AML), ostrej białaczki limfoblastycznej i chłoniaków nieziarniczych. Skórne działania niepożądane wywołane przez cytarabinę są powszechne, zwykle objawiają się jako wykwity morbilliformy, głównie w okolicy tarczowej, w strefie międzygoleniowej, a w mniejszym stopniu na łokciach, kolanach, szyi i uszach. Prezentacja na uszach jest zwykle określana jako „uszy Ara-C”, co jest uważane za rzadki podtyp rumienia tarczowatego. Opisujemy przypadek 53-letniej tajskiej kobiety z AML, u której wystąpiła wysypka wywołana cytarabiną. Zmiany rozpoczęły się na symetrycznych, obustronnych uszach, tylnych obszarach małżowin usznych i czole, a następnie rozszerzyły się na tułów i kończyny. Obraz kliniczny i wyniki badań histopatologicznych odpowiadały rumieniowi toksycznemu po chemioterapii. Po podaniu cetyryzyny 10 mg doustnie dwa razy dziennie i 0,1% kremu z acetonidem triamcynolonu dwa razy dziennie, zmiany stopniowo poprawiały się w ciągu 10 dni. Co godne uwagi, dwa dodatkowe kursy cytarabiny w wysokiej dawce zostały podane bez nawrotu.

© 2019 The Author(s). Published by S. Karger AG, Basel

Wprowadzenie

Cytarabina lub arabinozyd cytozyny, znany również jako Ara-C, jest antagonistą pirymidyny stosowanym w leczeniu nowotworów złośliwych układu krwiotwórczego, w tym ostrej białaczki szpikowej (AML), białaczki limfoblastycznej i chłoniaka nieziarniczego . Jest to antymetabolit antyneoplastyczny środek, który hamuje fazę S cyklu komórkowego podczas syntezy DNA. Większość skórnych działań niepożądanych wywołanych przez cytarabinę to reakcje nadwrażliwości typu opóźnionego występujące 1-2 tygodnie po podaniu leku. Do częstych reakcji skórnych należą wykwity morbilliformalne i rumień toksyczny – objawiające się jako bolesne plamy rumieniowe lub obrzęknięte blaszki w okolicy łokciowej, w strefie międzygoleniowej, rzadziej w okolicy łokci, kolan, szyi i uszu. Prezentacja obejmująca małżowiny uszne jest powszechnie określana jako „uszy Ara-C”, co jest sklasyfikowane jako rzadki podtyp rumienia akralnego. Nie ma jednoznacznych dowodów na to, czy jest to skórne działanie niepożądane zależne od dawki, czy nie, ponieważ reakcję tę zgłaszano u pacjentów leczonych zarówno małymi, jak i dużymi dawkami Ara-C . Większość z nich ustąpiła samoistnie bez konieczności leczenia. Ponadto, powikłania są rzadko zgłaszane, a ponowna próba leczenia jest bezpieczna. Ostateczne rozpoznanie jest więc niezbędne, aby nie dopuścić do przerwania chemioterapii. Opisujemy przypadek pacjentki z AML, u której po pierwszej ekspozycji na Ara-C wystąpiły uszy, a następnie po ponownym wyzwoleniu choroba ustabilizowała się bez nawrotu.

Raport przypadku

53-letnia Tajka zgłosiła się do szpitala ze znaczną utratą masy ciała i wybroczynami. Pełna morfologia krwi wykazała bicytopenię z obecnością promyelocytów i mieloblastów. Ocena szpiku kostnego wykazała 30% komórek blastycznych, które były pozytywne dla CD34. U pacjentki rozpoznano AML z bialleliczną mutacją genu CCAAT/enhancer binding protein α (CEBPA). Zastosowano chemioterapię indukcyjną, która składała się z cytarabiny w dawce 160 mg na dobę (100 mg/m2/dawkę, dni 1-7) i idarubicyny w dawce 19 mg na dobę (12 mg/m2/dawkę, dni 1-3). W 6. dniu chemioterapii u chorej wystąpiły swędzące, nieopalające się wykwity skórne na czole, obu uszach i tylnej powierzchni małżowin usznych. Zmiany stopniowo rozprzestrzeniały się na inne okolice ciała (tj, tułów, ręce, nogi) bez zajęcia błon śluzowych lub dłoniowo-skroniowych (ryc. 1).

Badanie dermatologiczne wykazało liczne swędzące, częściowo blednące rumieniowe do ropnoczerwonych grudki, tworzące blaszki i wybroczyny na czole, obu uszach i tylnej powierzchni małżowin usznych (ryc. 1). Podobne zmiany obserwowano na tułowiu i kończynach. Pozostałe badania były bez zmian.

Wyniki badań histopatologicznych wykazały powierzchowny okołonaczyniowy i okołolistny naciek komórkowy, a brak nacieku okołokrynnowego, wakuolarne zmiany w warstwie podstawnej komórek oraz rozproszone martwicze keratynocyty w naskórku. Naciek komórek zapalnych składał się głównie z limfocytów, z nielicznymi eozynofilami i rzadkimi, rozproszonymi martwiczymi keratynocytami (ryc. 2). Wyniki te były zgodne z rozpoznaniem rumienia toksycznego po chemioterapii.

Po postawieniu diagnozy pacjentka była leczona cetyryzyną w dawce 10 mg doustnie dwa razy na dobę oraz stosowaniem kremu z 0,1% acetonidu triamcynolonu dwa razy na dobę. W 10. dobie obserwacji obserwowano stopniową poprawę stanu zmian. Wysypka ustąpiła z pozapalnymi plamami rumieniowymi do brunatnych (ryc. 3). W 1 miesiącu obserwacji wszystkie zmiany całkowicie ustąpiły bez tworzenia się blizn. Pacjentka była następnie leczona cytarabiną w dużych dawkach 3 g na dobę (2 g/m2/dawkę) przez kolejne dwa cykle bez nawrotu skórnych działań niepożądanych.

Dyskusja

Zgłaszamy rzadką prezentację przypadku ucha Ara-C, który jest odmianą rumienia toksycznego chemioterapii. U pacjentki po podaniu cytarabiny wystąpiły swędzące, nieopalające się wykwity skórne na czole, obu uszach i tylnej powierzchni małżowin usznych. Kompleksowe dane kliniczne, w tym charakterystyczna morfologia, rozmieszczenie i linia czasowa ekspozycji na lek, potwierdziły rozpoznanie. Toksyczny rumień po chemioterapii, w tym uszy po Ara-C, pojawia się zwykle 2 dni do 3 tygodni po podaniu chemioterapeutyków. Tak więc cytarabina jest uważana za najbardziej prawdopodobny lek odpowiedzialny za te wysypki, ponieważ związek czasowy między cechami klinicznymi a podawaniem konkretnych leków jest oczywisty. Co więcej, wysypki wyraźnie ustąpiły w dziesiątym dniu po zaprzestaniu podawania tego sprawczego leku. Wyniki badań histopatologicznych wykluczyły inne możliwe przyczyny – leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, zespół Sweeta, leukemia cutis lub rozsianą infekcję. W obrazie histopatologicznym rumienia toksycznego wywołanego cytarabiną często stwierdza się skąpe nacieki limfocytarne, spongiozę, wynaczynienie krwinek czerwonych i dysmaturację. Ruben i wsp. wykazali, że w 33% przypadków stwierdzono gąbczaste zapalenie skóry, a następnie okołonaczyniowe zapalenie skóry, skąpe neutrofilowe zapalenie skóry i podnaskórkowe pęcherze z martwicą naskórka. Ponieważ wyniki badań histopatologicznych były niespecyficzne, rozpoznanie toksycznego rumienia po chemioterapii wtórnego do cytarabiny pozostaje zatem w dużej mierze rozpoznaniem klinicznym.

Cytarabina jest syntetycznym analogiem nukleozydu cytydyny, który jest stosowany samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi w leczeniu nowotworów złośliwych układu krwiotwórczego, zwłaszcza AML i ostrej białaczki limfoblastycznej. Chociaż jest to jeden z najskuteczniejszych leków w leczeniu AML, często występują ogólnoustrojowe działania niepożądane, w tym mielosupresja, powikłania ze strony ośrodkowego układu nerwowego, zaburzenia czynności wątroby, nudności, wymioty i zakrzepowe zapalenie żył. Ponadto zgłoszono kilka skórnych działań niepożądanych związanych z cytarabiną, zwłaszcza w dużych dawkach, występujących u 39 do 55% pacjentów. Do najczęstszych objawów skórnych należą: rumień morbilliformalny i toksyczny rumień po chemioterapii, który obejmuje rumień nadgarstka (znany również jako erytrodysestezja dłoniowo-podeszwowa), nieprawidłowości ekrynowe (np. neutrofilowe zapalenie błony śluzowej ekrynowe i kolczystokomórkowa syringometaplazja ekrynowa) oraz łojotokowe rogowacenie zapalne. Zmienne skórne objawy toksyczności skórnej wywołanej przez cytarabinę można przypisać polimorfizmom w genach biorących udział w metabolizmie leku.

Jednoznaczna patogeneza dermatologicznych działań niepożądanych nie została dobrze ustalona; jednak mogą one być związane z uszkodzeniem komórkowym naskórka, gruczołów potowych ekrynowych i przewodów w wyniku bezpośredniego toksycznego działania chemioterapeutyku. Ponadto, reakcja nadwrażliwości jest jednym z prawdopodobnych mechanizmów, które można przypisać skórnej toksyczności cytarabiny. Miejscami najczęściej dotkniętymi przez cytarabinę są okolice skroniowe i śródmiąższowe, które są związane z dużą gęstością gruczołów ekrynowych i poceniem się. Grille i wsp. wykazali, że wśród 46 pacjentów z AML, którzy byli leczeni cytarabiną, skórne działania niepożądane wystąpiły u 39% tych osób. Miały one charakter rozproszony (52%), lokalizowały się w okolicach tarczowych (39,3%) i zgięciowych (8,7%). Odczyny obserwowano od 2 do 8 dni po chemioterapii.

Gruczoły ekrynowe występują nie tylko w okolicach skroniowych, ale także na czole, uszach, łokciach i kolanach – mimo mniejszej gęstości. Może to tłumaczyć nietypowy rozkład wysypki u naszej pacjentki, u której zmiany wystąpiły na czole i obustronnie w uszach, a następnie rozprzestrzeniły się na tułów z oszczędzeniem okolicy dłoniowo-podeszwowej. Ruben i wsp. oraz Krulder i wsp. również opisywali to zajęcie uszu jako stosunkowo rzadkie schorzenie. Pomimo opisywanych badań, patofizjologia tego schorzenia jest do tej pory słabo poznana. Konieczne są dalsze badania w celu poznania tego szczególnego mechanizmu. U naszej pacjentki zmiany skórne pojawiły się w 6. dobie po pierwszym podaniu chemioterapii. Jest to zgodne z wynikami poprzedniego badania, opisanego przez Rubena i wsp., w którym zmiany skórne udokumentowano średnio po 8,6 dniach od pierwszej ekspozycji na cytarabinę. Odczyny skórne rozwijały się bez predylekcji do wieku i płci. Mimo to, wykwity skórne występowały częściej przy stosowaniu wysokich dawek cytarabiny. Co ciekawe, u pacjentów, u których wystąpił rumień po pierwszym cyklu, nawrót po ponownej ekspozycji na cytarabinę wynosił jedynie 27-33,3%. Również u naszej pacjentki nie wystąpiły żadne wykwity skórne po kolejnych ekspozycjach. Tak więc nasze doniesienie potwierdza wyniki poprzedniego badania i potwierdza, że odstawienie leku lub zmniejszenie dawki jest niepotrzebne, a ponowna próba jest bezpieczna.

W przypadku naszego pacjenta wszystkie wykwity skórne poprawiły się w ciągu 10 dni i całkowicie ustąpiły w ciągu 30 dni. Podobnie Ruben i wsp. wykazali, że średni czas ustępowania zmian i łuszczenia się skóry wynosi 15 dni, a całkowite ustąpienie zmian obserwowano w ciągu 30 dni. Co więcej, można było uniknąć rozległych badań i/lub leczenia. W szczególnych przypadkach konieczne jest jedynie leczenie objawowe z zastosowaniem zimnego ucisku, leków przeciwbólowych i doustnych leków przeciwhistaminowych. Większość wykwitów ustępuje bez żadnych następstw .

Wniosek

Zgłaszamy przypadek pacjenta z AML z skórną reakcją niepożądaną wywołaną przez cytarabinę, która rozpoczęła się na czole i obustronnych uszach, a następnie rozprzestrzeniła się na tułów i kończyny z oszczędzeniem okolicy skroniowej. Tylko mniejszość pacjentów doświadcza nawrotu tej niepożądanej reakcji skórnej po ponownej ekspozycji. Ze względu na łagodny i samoograniczający się charakter, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia nie jest konieczne u pacjentów z chorobą ograniczoną do skóry.

Oświadczenie etyczne

Autorzy nie mają konfliktów etycznych do ujawnienia. Pacjentka wyraziła pisemną świadomą zgodę na publikację jej przypadku.

Oświadczenie o jawności

Autorzy nie mają konfliktu interesów do ujawnienia. P.J. zebrał dane i napisał wstępny projekt manuskryptu. K.C. ocenił, poprawił manuskrypt i pełnił funkcję autora odpowiedzialnego. All authors provided critical feedback and contributed to the final version of the manuscript.

Kontakty z autorami

Article / Publication Details