Balancing Benefits and Risks of Antibiotic Use

(.)

Wytyczne dotyczące stosowania antybiotyków należą do tych problemów zdrowia publicznego, które mają najwyższą stawkę we współczesnej medycynie. Antybiotyki pozostają naszą główną odpowiedzią na leczenie potencjalnie śmiertelnych chorób bakteryjnych, zapobiegając milionom zgonów każdego roku, a pojawiają się dowody na korzyści płynące z prewencyjnego podawania antybiotyków. Na przykład, prewencyjne stosowanie azytromycyny u zdrowych dzieci w regionach o wysokim wskaźniku śmiertelności dzieci może zwiększyć przeżywalność znacznie powyżej możliwości większości innych ukierunkowanych interwencji. Z drugiej strony, istnieją przekonujące dowody na to, że stosowanie antybiotyków prowadzi do zwiększonego rozpowszechnienia oporności na antybiotyki w społeczeństwie, do rosnącego odsetka zakażeń wielolekoopornych, których nie można już leczyć, a w końcu do stępienia naszego arsenału środków przeciwdrobnoustrojowych. Właściwe stosowanie antybiotyków jest zatem kompromisem pomiędzy najlepszą praktyką medyczną mającą na celu poprawę wyników leczenia pacjentów a szerszymi konsekwencjami stosowania antybiotyków dla zdrowia publicznego na poziomie społeczności. Równoważenie tego kompromisu jest szczególnie trudne w przypadkach, w których znaczny wzrost stosowania antybiotyków w społeczności oferuje nieco marginalne korzyści zdrowotne, jak ma to miejsce w przypadku natychmiastowego leczenia zapalenia ucha środkowego w porównaniu z „reaktywną” strategią przepisywania leków uruchamianą dopiero po pogorszeniu się objawów. Zaproponowanie opartego na dowodach rozwiązania tego problemu wymaga zrozumienia i określenia ilościowego mechanizmów leżących u podstaw przenoszenia nosicielstwa bakterii oraz presji selekcyjnej rządzącej wprowadzaniem i utrzymywaniem szczepów niewrażliwych.

Aby wyjaśnić te mechanizmy, Lewnard i wsp. w tym wydaniu The Journal of Infectious Diseases zbadali wpływ przepisywania antybiotyków na poziomie indywidualnym na nosicielstwo pneumokoków niewrażliwych na penicylinę. W analizie wtórnej randomizowanego, podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo badania autorzy analizowali efekty natychmiastowego versus reaktywnego podawania terapii amoksycyliną-klawulanianem dzieciom zgłaszającym się do podstawowej opieki zdrowotnej z powodu ostrego zapalenia ucha środkowego, w 2-miesięcznym okresie obserwacji. Ponieważ zapalenie ucha środkowego jest główną przyczyną przepisywania antybiotyków u dzieci w krajach o wysokich dochodach i w znacznym stopniu przyczynia się do ogólnego zużycia antybiotyków, zrozumienie zarówno wpływu klinicznego, jak i selektywnej presji związanej z przepisywaniem antybiotyków na zapalenie ucha środkowego jest kluczowym elementem optymalizacji strategii przepisywania antybiotyków.

Ta reanaliza pokazuje wyraźne dowody na to, że strategia natychmiastowego przepisywania po diagnozie daje przewagę kondycyjną szczepom niewrażliwym: leczenie oparte na amoksycylinie-klawulanie znacznie zmniejsza częstość występowania pneumokoków wrażliwych na penicylinę, ale nie ich niewrażliwych odpowiedników. Największy efekt, 88% redukcję nosicielstwa szczepów wrażliwych w porównaniu z ramieniem placebo, zaobserwowano podczas pierwszej wizyty kontrolnej, która miała miejsce tydzień po włączeniu do badania i zakończeniu kursu leczenia. Ponadto, 2 miesiące po włączeniu do badania, częstość występowania nosicielstwa pneumokoków wrażliwych na penicylinę w ramieniu leczonym ponownie wzrosła, ale do znacznie niższego poziomu niż przed leczeniem (52% vs 30%) i do nieco niższego poziomu niż w ramieniu kontrolnym (41% vs 30%). Co więcej, badanie dostarcza dowodów na to, że ta przewaga kondycyjna jest przyznawana przez dwa mechanizmy. Po pierwsze, leczenie preferencyjnie usuwa z nosogardła rezydentne szczepy wrażliwe (7% vs 61% częstość nosicielstwa bezpośrednio po leczeniu), z niższą częstością nosicielstwa szczepów wrażliwych na penicylinę obserwowaną siedem tygodni po zakończeniu leczenia (35% vs 64%). Po drugie, leczenie może aktywnie blokować rekolonizację przez szczepy wrażliwe (2% vs 9% częstość występowania pod koniec leczenia u uczestników niekolonizowanych przy zapisie) – prawdopodobnie nawet w ciągu kilku dni lub tygodni po zakończeniu leczenia (2% vs 12% częstość nosicielstwa tydzień po zakończeniu leczenia). Te dwa mechanizmy prowadzą do opróżnienia niszy w ramieniu leczenia, oczyszczonej z podatnych szczepów.

Można by oczekiwać, że u leczonych pacjentów opróżniona nisza zostanie wypełniona, częściowo, przez pneumokoki niewrażliwe na penicylinę, ale nie było na to dowodów. Chociaż to odkrycie jest nieco uspokajające, ważne jest, aby zauważyć, że badanie było tylko zasilane w celu wykrycia w przybliżeniu podwojenia częstości występowania pneumokoków niewrażliwych na penicylinę. Dla porównania, w prospektywnym badaniu obserwacyjnym w Malawi wykryto wzrost o około 20% częstości występowania pneumokoków niewrażliwych na kotrimoksazol w tygodniach następujących po leczeniu. Jednak masowe podawanie azytromycyny w badaniu z randomizacją w klastrach doprowadziło do prawie 5-krotnego wzrostu nosicielstwa pneumokoków opornych na azytromycynę w porównaniu z klastrami kontrolnymi, co wskazuje na prawdopodobny nieliniowy związek między efektami oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe na poziomie indywidualnym i populacyjnym.

Powtórna analiza Lewnarda i wsp. elegancko podkreśla złożoną dynamikę między przewozem a leczeniem, która leży u podstaw zwodniczo prostej liniowej zależności między stosowaniem antybiotyków a opornością wśród bakterii komensalnych i kombinacji leków, które zostały zgłoszone w całej Europie. Wyraźna dynamika zwiększonego stosowania środków przeciwdrobnoustrojowych i późniejszego wzrostu oporności jest słabo poznana, ale prawdopodobnie jest regulowana przez wysoce nieliniową kombinację czynników, przy czym konkurencja między szczepami wrażliwymi i niewrażliwymi stanowi mechanizm równoważący u jej podstaw. Ta luka w naszej wiedzy oznacza, że jak dotąd nie jest możliwe odpowiednie ilościowe określenie kompromisu pomiędzy korzyściami płynącymi z konkretnych zaleceń dotyczących stosowania antybiotyków a ich implikacjami dla wzrostu oporności i związanych z tym strat zdrowotnych. W szczególności ocena poziomów oporności populacji może być skomplikowana zarówno z powodu opóźnionego efektu zmian w stawkach przepisywania leków, jak i niepewności związanej z wnioskowaniem o efektach na poziomie populacji na podstawie obserwacji na poziomie indywidualnym. Chociaż nie udało nam się jeszcze w pełni uchwycić intuicyjnego i mechanistycznego zrozumienia tej zależności między stosowaniem antybiotyków a opornością, jasne jest, że wyniki takie jak te z badania Lewnarda i wsp. będą miały zasadnicze znaczenie dla empirycznego sparametryzowania selektywnej presji na transmisję pneumokokową. Zachęcające jest to, że modele transmisji opornych patogenów rutynowo opierają się na kalibracji ich danych wyjściowych za pomocą 2 korzyści kondycyjnych zgłoszonych przez Lewnarda i wsp, a zatem to badanie pomoże lepiej wyposażyć przyszłe przedsięwzięcia, które mają na celu ilościowe określenie wpływu konkurencji na obserwowane poziomy oporności.

Ostatecznie musimy pracować w kierunku mechanistycznego zrozumienia transmisji oporności, jeśli naszym celem jest informowanie o podejmowaniu decyzji dotyczących zdrowia publicznego w zakresie wytycznych dotyczących stosowania antybiotyków. Dzięki podobnym pracom nad innymi bakteriami i kombinacjami leczenia, zbudujemy kompleksowe zrozumienie nabywania i przenoszenia oporności wśród patogenów. Wreszcie, przewidujemy, że wzmocnione dowody na związki między stosowaniem antybiotyków a opornością z krajów spoza Europy, szczególnie tych o wyższych wskaźnikach stosowania antybiotyków, będą prowadzić i potwierdzać nasze mechanistyczne zrozumienie ewolucji szczepów opornych na antybiotyki.

Notatki

Wsparcie finansowe. Praca ta była wspierana przez Sir Henry Dale Fellowship wspólnie finansowane przez Wellcome Trust i Royal Society (grant 208812/Z/17/Z dla S. F.) oraz przez National Institute for Health Research Health Protection Research Unit in Immunisation, London School of Hygiene and Tropical Medicine (dla K. A.).

Potencjalne konflikty interesów. Obaj autorzy: Brak zgłoszonych konfliktów. Obaj autorzy złożyli formularz ICMJE Form for Disclosure of Potential Conflicts of Interest. Konflikty, które redaktorzy uważają za istotne dla treści manuskryptu, zostały ujawnione.

.