Attempted Suicide by Massive Warfarin Ingestion Conservatively Managed Using Phytonadione

Abstract

Strategie leczenia ostrej toksyczności po masywnym spożyciu warfaryny nie są dobrze opisane w literaturze. Warfaryna jest podstawowym doustnym lekiem przeciwzakrzepowym stosowanym w leczeniu choroby zakrzepowo-zatorowej, a pacjenci z ostrą toksycznością są narażeni na zagrażające życiu krwotoki. Opcje leczenia obejmują fitonadion (witamina K1), świeżo mrożone osocze (FFP) i koncentraty kompleksu protrombiny (PCC) stosowane samodzielnie lub w skojarzeniu. FFP i PCC mogą być związane z powikłaniami objętościowymi, niepożądanymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi i zwiększonymi kosztami. Opisujemy przypadek 63-letniej kobiety z ostrą toksycznością warfaryny po masywnym przyjęciu warfaryny (420 mg-450 mg) podczas próby popełnienia samobójstwa. Po przybyciu na oddział ratunkowy rozpoczęto seryjne kontrole INR, aby pomóc w ustaleniu strategii dawkowania, a następnie dostosowano je w oparciu o odpowiedź INR na leczenie z zastosowaniem wyłącznie fitonadionu.

1. Introduction

While the use of new oral anticoagulation agents is on the rise, the vitamin K antagonist (VKA) warfarin remains a primary agent for oral anticoagulation in the treatment of thromboembolic disease . Ze względu na dużą zmienność między pacjentami i wąski zakres terapeutyczny, warfaryna wymaga częstego monitorowania laboratoryjnego z badaniem międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) i ścisłej obserwacji pacjentów. Bez tych wysiłków, pacjenci mogą doświadczyć toksyczności warfaryny z wielu powodów, w tym zmiany dawki, interakcji lek-lek i zmiany diety. Dodatkowo, choć nieczęsto, celowe spożycie dużych dawek warfaryny może prowadzić do zagrażających życiu scenariuszy ostrej toksyczności.

Zarządzanie ostrą toksycznością warfaryny jest skomplikowane przez jej dobrze opisany profil farmakokinetyczny, w tym szybkie i całkowite wchłanianie, opóźnione działanie przeciwzakrzepowe i okres półtrwania od 29 do 45 godzin. Obecnie dostępne są różne wytyczne, które mają pomóc w zarządzaniu INR ponad terapeutycznym, ale nie odnoszą się konkretnie do postępowania w przypadku ostrego przedawkowania. Fitonadion (witamina K) pozostaje najczęściej stosowanym pierwszorzędowym środkiem odwracającym terapię VKA u pacjentów z supratherapeutic INR z lub bez znaczącego krwawienia. Dodatkowo, świeżo mrożone osocze (FFP) i koncentraty kompleksu protrombiny (PCC) również okazały się skuteczne w odwracaniu działania warfaryny. Chociaż są one skuteczne w odwracaniu działania warfaryny, każde z nich może być związane z niepożądanymi powikłaniami. W porównaniu z PCC, podawanie osocza wiąże się z większym ryzykiem przeciążenia objętościowego w porównaniu z produktami PCC. W przeciwieństwie do tego, podczas gdy PCC nie wiąże się z powikłaniami związanymi z przeciążeniem objętościowym, stwarza ryzyko wystąpienia niepożądanych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych .

Do tej pory dostępna jest tylko ograniczona liczba opisów przypadków opisujących masywne spożycie warfaryny (>300 mg) . Tutaj opisujemy przypadek ostrej toksyczności warfaryny po masywnym przyjęciu warfaryny (420 mg-450 mg) podczas próby popełnienia samobójstwa, która została opanowana zachowawczo przy użyciu jedynie fitonadionu.

2. Case Presentation

A 63-year-old Caucasian female was brought to our emergency department (ED) after ingesting approximately 84 to 90 tablets of warfarin 5 mg (420 mg-450 mg), 6 tablets of mycophenolate mofetil 500 mg, an estimated 62 tablets of gabapentin 300 mg, and an unknown amount of over-the-counter sleeping pills. Liczba tabletek została podana przez pacjenta lub oszacowana na podstawie daty wypełnienia apteki na butelkach z receptami pacjenta oraz dnia celowego spożycia. Wszystkie trzy butelki z tabletkami znaleziono puste przy pacjencie po zgłoszonej przez niego próbie samobójczej. U pacjentki w wywiadzie stwierdzono nadciśnienie tętnicze, chorobę dużych naczyń mózgowych, udar mózgu, zapalenie naczyń krwionośnych, zatorowość płucną (PE), zakrzepicę żył głębokich (DVT), założenie filtra do żyły głównej dolnej oraz depresję. Domowy schemat przyjmowania leków obejmował lisinopril 10 mg, pantoprazol 40 mg, topiramat 25 mg i wenlafaksynę 75 mg, wszystkie przyjmowane raz na dobę, oraz gabapentynę 600 mg, mykofenolan mofetylu 500 mg i ranitydynę 150 mg, wszystkie przyjmowane dwa razy na dobę, a także klonazepam 1 mg i pramipeksol 0,125 mg, przyjmowane codziennie przed snem. Jej domowy schemat przyjmowania warfaryny to 5 mg w niedzielę, wtorek, czwartek i sobotę oraz 7,5 mg w poniedziałek, środę i piątek.

Po wstępnej prezentacji w ED pacjentka była bardzo senna, ale reagowała na bodźce dotykowe i bólowe. Parametry życiowe w momencie przyjęcia były następujące: ciśnienie krwi (BP) 176/120, częstość akcji serca (HR) 86 uderzeń na minutę (bpm), częstość oddechów (RR) 18 oddechów na minutę, 100% saturacja tlenem i temperatura 36,3°C. Inne istotne badania laboratoryjne przy przyjęciu obejmowały hemoglobinę 13,8 g/dl, hematokryt 42,5%, INR 2,8 i czas protrombinowy (PT) 29,1 sekundy. Badanie gazometryczne krwi tętniczej (ABG) wykonane w izbie przyjęć wykazało, że pacjentka była zakwaszona z pH krwi wynoszącym 7,3, poziomem wodorowęglanów 22 i nadmiarem zasad ujemnym 5. Jej częściowy dwutlenek węgla (pCO2) był w granicach normy (WNL). Elektrolity były w normie, z wyjątkiem łagodnej hipokaliemii (3,4 mEq/L) i łagodnej hiperchloremii (108 mmol/L). Wykonano wstępne badanie tomografii komputerowej (CT) mózgu w poszukiwaniu krwotoku wewnątrzczaszkowego, które nie wykazało ostrych objawów. Pacjentka została następnie przeniesiona na oddział intensywnej terapii i zgodnie z zaleceniem ośrodka kontroli zatruć rozpoczęto seryjne kontrole INR w odstępach 12-godzinnych.

W pierwszej dobie hospitalizacji stan psychiczny pacjentki zaczął się poprawiać i nie zgłaszała ona myśli samobójczych. Zgodnie z przewidywaniami, INR zaczął wykazywać tendencję wzrostową, najpierw do 5,6, a następnie do 8,1 w pierwszej dobie. Rycina 1 przedstawia wszystkie wartości i czasy INR oraz dawki i czasy podawania fitonadionu w trakcie hospitalizacji. Po pierwszym INR wynoszącym 5,6 pacjent otrzymał jednorazową doustną dawkę fitonadionu 5 mg. Gdy odnotowano INR 8,1, zlecono jej kolejną jednorazową dawkę 10 mg fitonadionu drogą dożylną (piggyback). W pierwszej dobie hospitalizacji odnotowano również stężenie kwasu mykofenolowego i glukuronidu kwasu mykofenolowego, które wynosiło odpowiednio 4,6 mcg/mL i 150 mcg/mL. Pozostałe badania laboratoryjne w 1. dniu były WNL, z wyjątkiem poziomu potasu wynoszącego 6,1 mEq/L.

Rycina 1

Tendencja INR pacjenta w trakcie hospitalizacji.

Jej INR pozostawał stabilny na poziomie 3,7 do późnego dnia 2, w którym wzrósł do 6,5. Po tym wzroście podano jednorazową doustną dawkę fitonadionu 2,5 mg. INR osiągnął wartość szczytową 7 przed tendencją spadkową do 6,7 i 4,9 w dniu 3. Dodatkowa pojedyncza doustna dawka 5 mg fitonadionu została podana po zgłoszeniu INR wynoszącego 7. Po podaniu tej dawki fitonadionu INR nadal wykazywał tendencję spadkową aż do 6. dnia, kiedy to pacjentka została wypisana z INR wynoszącym 2.

Przez cały czas trwania hospitalizacji wyniki badań laboratoryjnych pacjentki pozostawały na poziomie WNL, z wyjątkiem przypadków, w których odnotowano inaczej, a pacjentka nie wykazywała żadnych oznak ani objawów krwawienia. W 3. dobie hospitalizacji pacjentka skarżyła się na bóle głowy w okolicy czołowej, w związku z czym wykonano tomografię komputerową mózgu, która wykluczyła ostre krwawienie. Pacjentka została zbadana przez służby zdrowia behawioralnego i uznano, że jest psychicznie zdolna do powrotu do domu przed wypisem. Pacjentka została wypisana do domu z zachowaniem poprzedniego schematu przyjmowania leków, z wyjątkiem tego, że polecono jej wstrzymanie terapii warfaryną. Umówiono się na wizytę kontrolną z jej lekarzem podstawowej opieki zdrowotnej przed wypisem.

3. Dyskusja

Antagoniści witaminy K byli lekami z wyboru w leczeniu choroby zakrzepowo-zatorowej od czasu ich odkrycia w połowie XIX wieku. Zamierzone spożycie dużych dawek warfaryny jest rzadkim scenariuszem klinicznym. Kiedy pracownicy służby zdrowia spotykają się z takim przypadkiem, może on być kłopotliwy i skomplikowany do opanowania. Retrospektywne badanie przeprowadzone przez Lousberga i wsp. wykazało, że mniej konserwatywne strategie postępowania z użyciem fitonadionu, FFP i PCC mogą prowadzić do epizodów poważnego krwawienia; autorzy wykazali jednak również, że zbyt agresywne leczenie odwracające działanie antykoagulacji za pomocą wyżej wymienionych środków może prowadzić do jatrogennych powikłań zakrzepowo-zatorowych. W przypadku przewlekłych użytkowników warfaryny istnieje delikatna równowaga między zapobieganiem poważnym krwawieniom z powodu nadmiernej antykoagulacji a całkowitym odwróceniem krzepnięcia.

Warfaryna jest racemiczną mieszaniną enancjomerów R i S, które są szybko wchłaniane z przewodu pokarmowego i mają wysoką biodostępność oraz okresy półtrwania wynoszące od 29 do 45 godzin. Maksymalne stężenie w surowicy można zobaczyć około 90 minut po spożyciu. Warfaryna wykazuje działanie przeciwzakrzepowe poprzez hamowanie zależnego od witaminy K etapu karboksylacji podczas syntezy czynników krzepnięcia II, IV, IX i X, jak również inaktywację białek C i S. Podając witaminę K podczas toksyczności warfaryny, te efekty przeciwzakrzepowe mogą zostać odwrócone poprzez dostarczenie witaminy K potrzebnej do karboksylacji czynników krzepnięcia. To w połączeniu z łatwością podawania i niskimi kosztami czyni ją idealnym sposobem leczenia toksyczności warfaryny.

W 1981 roku Toolis i wsp. opisali przypadek masywnego spożycia warfaryny, w którym mężczyzna z protezą zastawki serca przyjął 300 mg warfaryny w połączeniu z alkoholem. Był on skutecznie leczony w ciągu sześciu dni poprzez monitorowanie wskaźnika czasu protrombinowego (PTR) i utrzymywanie go w zakresie terapeutycznym za pomocą powtarzanych wlewów FFP o objętości 300 mL. Jeden młodociany mężczyzna został przywieziony na oddział ratunkowy w 2002 roku po celowym spożyciu 350 mg warfaryny. W pierwszym dniu hospitalizacji podano mu 10 mg dożylnie (IV) fitonadionu, ale później podano dwie dawki FFP, gdy jego INR zaczął osiągać wartości szczytowe 5 i 4,5, odpowiednio w 3 i 4 dniu hospitalizacji. Ostatnia dawka 10 mg fitonadionu została podana 12 godzin po ostatnim podaniu FFP, po czym jego INR nadal wykazywał tendencję spadkową. Wreszcie, jedna kobieta zgłosiła się na oddział ratunkowy w 2004 roku po celowym spożyciu 540 mg warfaryny. W sześć godzin po spożyciu jej INR wzrósł do 5,1 i następnie podano jej dożylnie 10 mg witaminy K, rekombinowany czynnik VIIa i 3-czynnikowy PCC. Sześć godzin po tych interwencjach jej INR spadł do 0,5. Następnie zlecono jej rekombinowany czynnik VIIa i koncentrat 3-czynnikowy w razie potrzeby przy INR większym niż 5 oraz zaplanowany schemat podawania witaminy K w dawce 5 mg doustnie co 6 godzin. Dawkę tę ostatecznie zmniejszono do 5 mg trzy razy dziennie i odstawiono przy wypisie ze szpitala. We wszystkich tych trzech przypadkach nie odnotowano krwawienia ani zdarzeń niepożądanych.

Zważywszy na niedostatek dostępnych informacji na temat celowego przedawkowania warfaryny i różnych strategii zarządzania, opisujemy przypadek ostrej toksyczności warfaryny po masywnym spożyciu warfaryny podczas próby popełnienia samobójstwa. Chociaż jest on podobny do opisanych wcześniej przypadków, strategia leczenia była bardziej konserwatywna niż w przypadkach wcześniej wymienionych. Masywne przyjęcie warfaryny może być alarmującym scenariuszem dla pracowników służby zdrowia, zwłaszcza jeśli obecne są kliniczne oznaki i objawy krwawienia. Chociaż pojawienie się krwawienia powinno skutkować bardziej agresywną strategią leczenia z użyciem fitonadionu i FFP lub PCC, przypadek ten pokazuje, że jeśli nie występują oznaki lub objawy krwawienia, zachowawcze postępowanie w ostrej toksyczności warfaryny jest możliwe przy użyciu seryjnych INR w celu zindywidualizowania i ukierunkowania strategii dawkowania z użyciem doustnego i dożylnego fitonadionu. Wykorzystując to zachowawcze postępowanie, można uniknąć nie tylko niepotrzebnych powikłań objętościowych i zakrzepowo-zatorowych, które mogą być związane z FFP i PCC, ale również dodatkowych kosztów.

Konflikt interesów

Autorzy deklarują, że nie mają konfliktu interesów w związku z publikacją tej pracy.