Atropine Plus Diphenoxylate

LOPERAMIDE

Konsumenci mogą zakupić szeroką gamę środków w celu powstrzymania biegunki, w tym, attapulgit, polikarbofil, subsalicylan bizmutu, kaolin i pektyny, loperamid i difenoksylan plus atropina. Diphenoxylate plus atropine ma ugruntowaną reputację leku powodującego poważne zatrucia u pacjentów pediatrycznych, ale nie jest jeszcze dostępny bez recepty w wielu krajach, w tym w Stanach Zjednoczonych (patrz Rozdział 9).

Loperamid, lek przeciwbiegunkowy dostępny bez recepty, jest dostępny na całym świecie i sprzedawany pod różnymi nazwami handlowymi, np. Imodium®, Lopemid®, Loperin®, Loperyl® itp. Imodium®, Lopemid®, Loperin®, Loperyl® itp. Dostępny jest w postaci kapsułek o mocy 2 mg, kapsułek o mocy 2 mg oraz płynu o smaku wiśniowym (1 mg/5 ml). Loperamid jest obecnie wskazany w Stanach Zjednoczonych do kontroli objawów związanych z ostrą, nieswoistą biegunką, jednak był on również stosowany do kontroli objawów podczas przewlekłej biegunki wtórnej do zapalnych chorób jelit i operacji żołądka.

Loperamid ma wiele zalet w porównaniu z konwencjonalnymi lekami przeciwbiegunkowymi. Kontrolowane badania kliniczne u dorosłych wykazały, że loperamid ma szybszy początek działania, dłuższy czas działania i zapewnia lepszą kontrolę stolca w porównaniu z difenoksylatem, attupulgitem, subsalicylanem bizmutu, klioquinolem i kaolinem. Mimo że loperamid jest 2-3 razy silniejszy niż difenoksylan w przeliczeniu na miligram, nie ma on widocznego działania opioidowego na ośrodkowy układ nerwowy u dorosłych pacjentów, a co za tym idzie, ma mniejszy potencjał do nadużyć psychologicznych niż difenoksylan. Loperamid rzadko wywołuje działania niepożądane, a te, które występują, są zwykle niewielkie (wysypki, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, które mogły być spowodowane przez istniejący wcześniej stan chorobowy). Wreszcie, wielu pacjentów woli loperamid, ponieważ może być przyjmowany w dawkach raz lub dwa razy dziennie i jest wygodnie pakowany.

Loperamid jest kongenerem meperydyny. Działa poprzez nasilenie skurczu mięśnia okrężnego jelita czczego za pośrednictwem receptorów opioidowych, hamując w ten sposób aktywność perystaltyczną. Może mieć również działanie antysekrecyjne i może oddziaływać bezpośrednio na cholinergiczne i niecholinergiczne nerwy wyściełające ścianę przewodu pokarmowego.

Zalecana dawka dla dorosłych wynosi 4 mg, a następnie 2 mg po każdym nieuformowanym stolcu, nie przekraczając 16 mg na dobę. Zatwierdzone schematy dawkowania w populacji pediatrycznej różnią się w poszczególnych krajach. W Stanach Zjednoczonych nie zaleca się stosowania loperamidu u dzieci w wieku poniżej 2 lat, natomiast w Wielkiej Brytanii nie jest on zatwierdzony do stosowania u dzieci w wieku poniżej 4 lat. W krajach rozwijających się dolna granica wieku jest obniżona do jednego roku. Zazwyczaj u pacjentów pediatrycznych stosuje się dawki w zakresie 0,08-0,24 mg/kg/dobę podzielone na dwie do trzech dawek.

W dawkach terapeutycznych prawdopodobnie tylko niewielka część loperamidu jest wchłaniana ogólnoustrojowo. Badania radiologiczne na szczurach wykazują, że większość leku wiąże się w świetle jelita (85%), przypuszczalnie z receptorami opioidowymi. U ludzi szczytowe stężenie w osoczu występuje po 4 godzinach od spożycia i stanowi jedynie 0,3% podanej dawki. Ta niewielka ilość leku, która się wchłania, jest prawie całkowicie związana z białkami osocza (97%). Ponadto, istnieje znaczny metabolizm pierwszego przejścia wolnego leku do koniugatu glukuronidu. Największa część eliminowanego leku jest odzyskiwana z kałem (40%) i moczem (10%). Okres półtrwania eliminacji waha się od 7 do 15 godzin . Podczas przedawkowania loperamidu jest prawdopodobne, że faza wchłaniania będzie wydłużona z powodu zmniejszonej aktywności perystaltycznej.

Ale loperamid był z powodzeniem stosowany w populacji pediatrycznej , istnieje coraz więcej dowodów potwierdzających zwiększoną podatność na toksyczność loperamidu u dzieci w wieku poniżej trzech lat. Zatrucia loperamidem odnotowano zarówno po ostrym, jak i przewlekłym stosowaniu leku.

W literaturze medycznej pojawiło się co najmniej dziewięć doniesień o zatruciach pediatrycznych loperamidem obejmujących łącznie populację trzydziestu dzieci . Wszystkie te przypadki dotyczyły dzieci w wieku poniżej czterech lat. Dwie trzecie zatruć wynikało z terapeutycznego nadużywania loperamidu OTC przez rodziców, zwłaszcza w krajach rozwijających się. Pozostała część zatruć wynikała z loperamidu na receptę.

Pediatryczne zatrucia loperamidem wynikały zarówno z ostrego, jak i przewlekłego dawkowania. Pojedyncza dawka 0,045 mg/kg loperamidu wywołała u rocznego dziecka paralityczny niedowład krętarzowy trwający siedem dni. 15-miesięcznej kobiecie podano pojedynczą dawkę 0,125 mg/kg loperamidu w leczeniu biegunki wtórnej do stresu spowodowanego oparzeniami 35% jej ciała. Pacjentka zasłabła, stała się bezdechowa, blada i nie reagowała w ciągu 50 minut od podania dawki. Pacjentka była reanimowana i podano jej nalokson, po czym wyzdrowiała w ciągu następnych 24 godzin. Hipoalbuminemia, łagodnie upośledzona czynność wątroby i wcześniejsze uszkodzenie ściany jelita mogły zwiększyć biodostępność loperamidu u tego pacjenta. U innego 4-miesięcznego pacjenta bez tych wcześniejszych stanów chorobowych pojedyncza dawka 2 mg/kg wywołała śpiączkę, bradypneę, miozę, sztywność mięśni i popielate zabarwienie kilka godzin po podaniu dawki. Ten pacjent był również leczony wieloma dawkami naloksonu i powrócił do zdrowia w ciągu następnych 24 godzin.

Znacząca toksyczność była również związana z przewlekłym dawkowaniem loperamidu u dzieci w wieku poniżej czterech lat. Najczęściej u pacjentów rozwijała się depresja ośrodkowego układu nerwowego, bradypnea, mioza przy podawaniu dawek 0,2 mg/kg/dobę lub większych. Zazwyczaj lek był podawany co cztery do ośmiu godzin w leczeniu biegunki malucha u pacjentów bez wcześniejszych zaburzeń czynności wątroby w wywiadzie. Pacjenci stawali się stopniowo bardziej obtunded na drugiej i trzeciej dawce i stopniowo odzyskać z opieki wspomagającej w ciągu najbliższych 3 do 4 dni. Najmniejsza dawka przewlekła powodująca zauważalną toksyczność wynosiła 0,1-0,12 m/kg/dobę. W tej serii u 23-miesięcznego i dwóch 34-miesięcznych dzieci wystąpiła drażliwość, senność, zmiany osobowości i „nieakceptowalne zachowanie” w dniach 3-5 leczenia. Objawy ustąpiły w ciągu 48 godzin po odstawieniu loperamidu. Największa tolerowana dawka dotyczyła dziecka z zespołem krótkiego jelita, u którego stopniowo zwiększano dawkę loperamidu z 6 mg/dobę w wieku 6 tygodni do 18 mg/dobę w wieku 4 miesięcy. Pacjentowi podawano 18 mg/dobę (4 mg/kg/dobę) przez tydzień, kiedy wystąpiła u niego słaba perfuzja obwodowa, mioza, hipotermia i uogólnione drgawki. Uzyskał pełne wyzdrowienie dzięki opiece wspomagającej .

Śmierć sześciu pakistańskich dzieci została przypisana terapeutycznemu nadużywaniu loperamidu przez społeczeństwo . Jest to największa seria zgłoszona do tej pory i obejmuje 19 dzieci w wieku od 1,5 miesiąca do 6,5 miesiąca plus 2-latek. Wszyscy pacjenci zgłaszali się z objawami rozdęcia brzucha i paralitycznego niedrożności jelit, a dawka leku wynosiła 0,4-2 mg/dobę. Niedożywienie mogło zwiększyć podatność na toksyczne działanie loperamidu w tej populacji poprzez zwiększenie biodostępności leku.

Zgłoszono tylko jedno doniesienie o przedawkowaniu loperamidu u dorosłych i jest mało prawdopodobne, że loperamid odegrał znaczącą rolę w przebiegu klinicznym tego pacjenta. Przypadek ten dotyczył 28-letniej kobiety, która spożyła 20 mg loperamidu, 3800 mg octanu flekainidu, 50 mg diazepamu i 100 g etanolu. Około dwie godziny po spożyciu wystąpił u niej polimorficzny częstoskurcz komorowy. Miała wydłużone elektrokardiograficzne odstępy czasowe, które zmniejszały się wraz z normalizacją stężenia flekainidu w surowicy .

Z tych doniesień wynikałoby, że loperamid może powodować znaczącą toksyczność (depresję oddechową) w pojedynczych dawkach tak małych jak 0.1 mg/kg i w dawkach przewlekłych 0,1 mg/kg/dobę lub większych u dzieci w wieku poniżej czterech lat.

Zatrucie loperamidem należy podejrzewać u każdego pacjenta, u którego występuje mioza, depresja ośrodkowego układu nerwowego, w tym bradypnea, i (lub) paralityczne niedrożności jelit. Oznaczenia stężenia loperamidu w surowicy i moczu nie są łatwo dostępne, więc rozpoznanie jest zwykle uzależnione od wrażenia klinicznego, wywiadu i odwrócenia objawów za pomocą naloksonu.

Leczenie zatrucia loperamidem polega początkowo na ustabilizowaniu parametrów życiowych pacjenta. Można to osiągnąć poprzez zapewnienie pomocy oddechowej lub odwrócenie depresji oddechowej za pomocą naloksonu (dzieci: 0,01-0,1 mg/kg iv; dorośli: 0,4-1 mg iv). Ponieważ loperamid ma dłuższy czas działania niż nalokson, może być wymagane dawkowanie przerywane. Ciągłe wlewy naloksonu nie były stosowane w przypadku przedawkowania loperamidu, ale byłyby warte rozważenia. Dłużej działający antagoniści opioidowi, tacy jak nalmefen, mogą być również korzystne, gdy będzie więcej doświadczeń z nimi i staną się dostępne.

Po ustabilizowaniu stanu pacjenta należy podać pojedyncze dawki węgla aktywowanego, aby zapobiec dalszemu wchłanianiu loperamidu. W przypadku dużych, niedawnych spożyć może być również wskazane płukanie żołądka za pomocą zgłębnika ustno-żołądkowego o dużej średnicy. Małe, niedawne spożycie (0,05 mg/kg) może być leczone w domu za pomocą syropu z ipecaku i ścisłej obserwacji. Wysiłki mające na celu zwiększenie eliminacji loperamidu za pomocą technik inwazyjnych, takich jak dializa, hemoperfuzja i wymuszona diureza, nie będą pomocne, ponieważ większość leku, który jest wchłaniany, jest silnie związana z białkami. Zwiększanie eliminacji loperamidu za pomocą strategii nieinwazyjnych (węgiel drzewny w wielu dawkach) również nie jest zalecane, ponieważ nie ma dowodów na to, że loperamid ulega recyrkulacji enterohepatycznej lub enteroenterologicznej u ludzi oraz ponieważ istnieje duże prawdopodobieństwo, że wielokrotne dawki węgla drzewnego w tym przypadku mogą powodować udar.

.