Artificial uterus -research background to improve survival and outcome of extremely low birth weight newborns

Introduction

An estimated 15 million children a year, are born preterm, before 37 completed weeks of gestation; one million die from complications and have significant contributor to childhood morbidity, both related to this condition; unfortunately, this data are bound to increase. Przedwczesny poród jest najczęstszą przyczyną śmierci wśród niemowląt na całym świecie, jest definiowany przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) jako poród przed ukończeniem 37 tygodnia ciąży i jest drugą główną przyczyną śmierci dzieci poniżej 5 roku życia, po zapaleniu płuc.

Istnieją trzy podkategorie wcześniaków, w zależności od wieku ciążowego: skrajny wcześniak (mniej niż 28 tygodni) (Rycina 1) , bardzo duży wcześniak (28 do 32 tygodni), umiarkowany do późnego wcześniaka (32 do 37 tygodni); jest to najczęściej używana definicja wcześniactwa. Ewolucja opieki na oddziałach intensywnej terapii noworodka, mająca na celu lepsze zarządzanie ciążą wysokiego ryzyka, medycyna płodowa / okołoporodowa, znacznie poprawiła wyniki wcześniaków i skrajnych wcześniaków, w tym nowe podejścia do starej nemezis – dysplazji oskrzelowo-płucnej, która nadal dotyka do 50% dzieci urodzonych przed 28 tygodniem ciąży; co więcej, wcześniactwo ma głębokie konsekwencje dla przebiegu chorób sercowo-naczyniowych, metabolicznych, neurologicznych i płucnych przez całe życie. Badania nad sztuczną technologią medyczną będą skoncentrowane na naśladowaniu warunków panujących w macicy matki, która jest w stanie inkubować przedwcześnie urodzone płody ludzkie oraz zapobiegać poważnym zachorowaniom, które występują u skrajnie przedwczesnych dzieci, poprzez odtworzenie sztucznego łona. W ostatnich latach poczyniono znaczne postępy w tworzeniu sztucznej macicy, która mogłaby ułatwić przeżycie i rozwój przedwcześnie urodzonych płodów zwierzęcych, począwszy od około 23-24 tygodnia ciąży; również zgodnie z rozważaniami etycznymi, ten wiek ciążowy jest obecnym celem „żywotności płodu”, punktem, w którym płód ma szansę na przeżycie poza łonem matki, chociaż zachorowalność i śmiertelność wcześniaków urodzonych przed około 28 tygodniem ciąży pozostaje wysoka. Elizabeth Chloe Romanis, prawnik z Uniwersytetu w Manchesterze, która badała bioetykę sztucznych łon, ostrzegła, że technologia ta będzie rodzić pytania, w tym o to, na których dzieciach powinna być testowana, a także o długoterminowe implikacje bycia w ciąży w sztucznym łonie (prawo inaczej podchodziłoby do płodów i dzieci), dodając, że istnieją również pytania o to, jak taka ciąża może być postrzegana przez społeczeństwo, zwłaszcza jeśli stanie się alternatywą dla „naturalnej” ciąży. Oczywiste jest, że kwestie prawne i etyczne związane z tą technologią muszą być omawiane już teraz, zanim sztuczna macica stanie się rzeczywistością. Sztuczna macica, jako medyczne urządzenie wspomagające, które powinno być gotowe do prób na ludziach w ciągu najbliższych pięciu lat, zgodnie z obecnym celem naukowców w Holandii, jest innowacyjnym projektem, ponieważ zamiast być awaryjnym wsparciem życia, traktuje wcześniaka jak nienarodzony płód. Ten niesamowity plan, będący dla kogoś science fiction, ma na celu stworzenie środowiska podobnego do fizjologii macicy, otaczając skrajnego wcześniaka sztucznym płynem owodniowym, pozwalając niedojrzałym organom rozwijać się tak, jakby pozostawały w ciele matki. W przypadku powodzenia, technologia ta mogłaby znacząco poprawić wyniki zdrowotne niemowląt i być może ostatecznie zostać wykorzystana do wspierania zdrowia kobiet w ciąży, które mają poważne komplikacje wynikające z wcześniejszych stanów chorobowych lub związane z samą ciążą. Technologia ta mogłaby być również zintegrowana przez dalsze oceny ultradźwiękowe, z przyszłymi dostosowanymi protokołami opartymi na nowych oporach naczyniowych, już znanych i stosowanych od dziesięcioleci, które mogłyby pomóc klinicystom w kontrolowaniu niemowląt wewnątrz sztucznego łona, zarówno we wzroście, jak i w hemodynamice, w różnych okręgach, które są zwykle monitorowane, podczas pobytu płodu, który wymaga intensywnego nadzoru, w macicy matki.

Rycina 1 Ekstremalnie niska waga urodzeniowa (ELBW) ; prawa autorskie Prof. Stefano Enrico Martinelli , Szpital Niguarda Milano, Włochy.

Badanie płodu w macicy przez Leonarda da Vinci

Z „Zeszytów anatomii”, stworzonych dzięki badaniom autopsyjnym, w Mediolanie od 1509 do 1512 roku, Leonardo da Vinci zaczął badać (od 1507 roku, przy współpracy Marcantonio della Torre) „płód w macicy”, dając fundamentalny innowacyjny wkład, niezmieniony przez ponad dwa stulecia: w szczególności, w 18 arkuszach (rysunek 2), prawidłowe położenie płodu w macicy, tętnicy macicznej i układu naczyniowego szyjki macicy-pochwy, został narysowany z niezwykłą precyzją, po raz pierwszy w historii medycyny i fizjologii płodu (płód zanurzony w płynie owodniowym, który nie oddycha, bo utonąłby), są dotykane na notatki. Po raz pierwszy macica miała tylko jedną jamę, w przeciwieństwie do jej siedmiu komór, jak Guido da Vigevano zilustrował i w przeciwieństwie do teorii Hipokratesa, który przewidział jej dwie jamy; zamiast tego, łożysko było od krowy . Ponadto Leonardo wysunął hipotezę, że pępowina odprowadza mocz płodu z macicy i przenosi do płodu krew matki.

Rysunek 2 Arkusz n.18 Leonardo da Vinci. Zeszyty anatomiczne.

Ektogeneza

Naukowcy uważają, że ektogeneza ( tworzenie życia poza ciałem ) nie jest odległa, a wielu z nich twierdzi, że jest to technologia nieunikniona. W 1924 roku John Burdon Sanderson Haldane, brytyjski naukowiec znany ze swoich prac w dziedzinie fizjologii, biologii i genetyki, wymyślił ektogenezę (od greckiego ecto, „zewnętrzny”, i genesis, „pokolenie”), myśląc o rozwoju organizmu poza ciałem poprzez sztuczne łono. Naukowiec ewolucyjny wyobrażał sobie, że sztuczne łono może stać się popularne do 2074 roku (że tylko niewielka mniejszość – mniej niż 30% noworodków – urodzi się z kobiety). Pomysł ektogenezy został zapoczątkowany już w 1880 roku przez francuskiego położnika Etienne Stephane Tarnier, który zbudował drewnianą skrzynkę z przedziałem na skrzynkę z gorącą wodą, aby zmniejszyć śmiertelność wcześniaków; jego projekt nie stał się bardziej zaawansowany technologicznie aż do 1950 roku. W 1960 roku otwarto pierwszy amenikański oddział intensywnej terapii noworodków, zaprojektowany przez Louisa Glucka; rozpoczęto eksperymenty nad inkubatorami (które zapewniają ciepło i wilgotność, ale nie dostarczają składników odżywczych niezbędnych do wzrostu noworodka), a także podjęto próbę stworzenia sztucznego łożyska, złożonego, wyspecjalizowanego organu, który powinien zapewniać podtrzymywanie życia do czasu, gdy płód rozwinie się do etapu, w którym będzie w stanie samodzielnie wykonywać te funkcje. Sztuczne łono musi replikować wszystkie funkcje łożyska, płyny, bakterie i inne urządzenia niezbędne do tworzenia życia. Rozwój płodów ludzkich wymaga sztucznej macicy, jako organu zastępczego, który daje składniki odżywcze i tlen, a także interfejsu jak łożysko; zamiast tego, oczywiście, w inkubatorze, wcześniak musi mieć rurki włożone w jego ciało, aby dostarczać pożywienie przez podobne do igieł cewniki włożone bezpośrednio do żył; będą one również uspokojone, przynajmniej przez część czasu, aby powstrzymać się od wyciągania włożonych rurek i zmniejszyć lub zapobiec jakiemukolwiek dyskomfortowi lub bólowi.

Preterm delivery

Preterm birth is commonly defined as any birth before 37 weeks completed weeks of gestation; an estimated 15 million infants are born preterm, globally . Szacuje się, że co roku 15 milionów dzieci rodzi się zbyt wcześnie; to więcej niż 1 na 10 dzieci. Około 1 milion dzieci umiera każdego roku z powodu komplikacji związanych z przedwczesnym porodem, który jest najczęstszą przyczyną śmierci wśród niemowląt na całym świecie. Światowy Dzień Wcześniaka przypadający 17 listopada, zainicjowany w 2011 roku, jest globalnym wysiłkiem mającym na celu zwiększenie świadomości na temat wcześniactwa. Największym wyzwaniem dla ekspertów medycyny perinatalnej są dzieci urodzone przed ukończeniem 37 tygodnia ciąży, z powodu zwiększonej ilości poważnych powikłań zarówno krótko- jak i długoterminowych, wynikających z połączenia niedojrzałości narządów i urazów jatrogennych. Krótkoterminowe powikłania noworodkowe obserwowano u noworodków z elektywnego porodu przedwczesnego (zarówno ze wskazań matczynych, jak i płodowych), bez uszkodzenia mózgu lub nawet śmiertelności, z ciężkim nadciśnieniem matczynym lub ciężkim białkomoczem i wewnątrzmacicznym zahamowaniem wzrostu dla mechanizmu ochronnego u płodów. Dla przedwczesnego porodu, są znane czynniki ryzyka : wcześniejszy przedwczesny poród; ciąża mnoga; przerwa między ciążami krótsza niż sześć miesięcy; zapłodnienie in vitro; problemy z łożyskiem, macicą lub szyjką macicy; palenie tytoniu i narkotyki; zakażenia dolnych dróg rodnych lub płynu owodniowego; przewlekłe schorzenia, takie jak nadciśnienie lub cukrzyca; nadciśnienie ciążowe; cukrzyca ciążowa; przedwczesne przedwczesne pęknięcie błon płodowych; nadwaga lub niedowaga przed ciążą; stresujące wydarzenia życiowe; aborcja; kontuzja lub uraz ( z Mayo Clinic ); małe jak na wiek ciążowy i wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrostu płodów. W amerykańskim badaniu oceniono 34 636 wcześniaków urodzonych w wieku ciążowym od 22 do 28 tygodnia ciąży, z masą urodzeniową od 401 do 1500 gr, urodzonych w 26 ośrodkach sieci w latach 1993-2012; to badanie skrajnie przedwczesnych dzieci urodzonych w ośrodkach NRN jest pierwszym kompleksowym przeglądem naszej wiedzy, aby ocenić, jak praktyki opieki, główne choroby i śmiertelność zmieniły się w ciągu 20 lat. Wyniki wykazały, że dokonał się postęp i wyniki najbardziej niedojrzałych niemowląt ulegają poprawie, zaobserwowano umiarkowaną redukcję ciężkich chorób, ale dysplazja oskrzelowo-płucna wzrosła; wcześniaki cierpią z powodu śmiertelności i zachorowalności, co prowadzi do badań mających na celu stworzenie nowych sposobów podejścia do tych pacjentów.

Sztuczna macica

Pierwszy patent, na ilustrację sztucznej macicy, został wydany, w 1955 roku, Greenbergowi, który zaczął studiować i pisać o jej potencjalnym zastosowaniu w przyszłości. Projekt Greenberga (Rysunek 3) zawierał zbiornik do umieszczenia płodu wypełniony płynem owodniowym, maszynę łączącą się z pępowiną, pompy krwi, sztuczną nerkę i podgrzewacz wody. Cooper William, również miał swój patent w USA, w 1993 roku, na inny system podtrzymywania życia dla wcześniaka, który pozostaje połączony z łożyskiem poprzez pępowinę: system zawiera górną i dolną komorę oddzielone kopulastą przegrodą. W dolnej komorze znajduje się płyn fizjologiczny, w którym zawieszone jest dziecko, a w górnej komorze atmosfera zawierająca tlen i substancje odżywcze do kontaktu z łożyskiem, które spoczywa na szczycie kopulastej przegrody. Już wcześniej, w 1987 roku, Kuwabara Y, w Tokio’s Juntendo University, i jego personel , był pierwszym naukowcem, który utrzymał się w sztucznym łonie tak długo; nowy system inkubacji pozamacicznej został opracowany przy użyciu 14 płodów kozich. Kozi płód jest otoczony sztucznym płynem owodniowym i jest podłączony do pozaustrojowego oksygenatora membranowego . Krew jest odprowadzana z tętnic pępkowych i powraca do żyły pępkowej. Opracowali technikę zwaną Extra Uterine Fetal Incubation (EUFI), która z powodzeniem podtrzymywała 17-tygodniowy płód kozy, przez trzy tygodnie; EUFI jest opisany jako prostokątne przezroczyste plastikowe pudełko, wypełnione sztucznym płynem owodniowym w temperaturze ciała, podłączone do urządzeń do funkcji życiowych ; krew była oczyszczana za pomocą maszyny dializacyjnej podłączonej do pępowiny; następnym krokiem było sugerowane monitorowanie płodu po wydobyciu z EUFI. W 2017 r. amerykańscy naukowcy z Center for Fetal Research z Filadelfii opracowali sztuczne urządzenie, zwane również pozamacicznym systemem podtrzymywania życia, ściśle odtwarzające środowisko macicy; Dyrektor Flake, i jego grupa, która utrzymywała przy życiu skrajnie przedwczesne płody jagnięce (rys. 4), z wiekiem biologicznym równoważnym z ludzkim płodem 24 tygodni ciąży, przez cztery tygodnie, tworząc płynne środowisko z worka polietylenowego, Biobag, który zawierał obwód bez pompy tlenowej, w którym przepływ krwi jest napędzany wyłącznie przez serce płodu z bardzo niskim oporem, ściśle naśladuje normalne krążenie płodowo-łożyskowe, w którym jagnięta utrzymywały stabilne krążenie krwi i gazu. Badanie to było ograniczone do czterech tygodni, mające na celu utrzymanie stabilnych warunków między 23 a 28 tygodniem ciąży (okres bariery dla wcześniaków) i wskazało na większą przeżywalność wcześniaków, dzięki systemowi pomostowemu między macicą matki a życiem pozamacicznym. Zwierzęta były w stanie rozwijać mózg i płuca przez cztery tygodnie; w tym czasie były w stanie poruszać się, otwierać oczy i połykać. Wystąpiły jednak trudności techniczne związane z połączeniem przez pępowinę i wytworzeniem odpowiedniego płynu owodniowego. Celem badaczy będzie więc udoskonalenie systemu i dostosowanie go do ludzkiego noworodka, nawet, jak powiedział dyrektor Flake, „przyjaznego dla rodziców”.

Rysunek 3 From Greenberg E M . Artificial Uterus. United States Patent (ilustracja 1).

Rysunek 4 Z artykułu Nature Communications z 2017 roku opisującego pozamaciczny system podtrzymywania życia, lub „biobag”, używany do hodowli płodów jagnięcych.

W 2018 r., Church J. T. , Mychaliska G. B. i wsp. na University of Michigan, również ocenili, czy rozwój mózgu i płuc jest kontynuowany i czy zapobiega się urazom podczas pozaustrojowego podtrzymywania życia, również ze sztucznym łożyskiem, u wcześniaków jagniąt , poprzez drenaż szyjny i reinfuzję żyły pępkowej przez siedem dni . Stwierdzili, że dojrzewanie płuc i mózgu wydaje się kontynuować normalnie, a urazy, obserwowane przy wentylacji mechanicznej, zostały uniknięte dzięki sztucznemu łożysku. Na Dutch Design Week 2018 (rysunek 5), został przedstawiony spekulatywny projekt propozycji sztucznego łona , ” drugie łono” dla wcześniaków, w ścisłej współpracy z naukowcami z Maxima Medical Centre i Eindhoven University of Technology, którzy mieli zadanie, w 2019 roku, aby opracować sztuczne łono w ciągu następnej dekady . Urządzenie, zwane Perinatal Life Support System (PLS), do tłumaczenia klinicznego, rozpoczął swoje planowanie w październiku 2019 roku, zapewniłoby wcześniakom sztuczne oddychanie i naturalne środowisko dla noworodka na przejście do nowego życia, przez podobny stan biologiczny ludzkiej ciąży; dzieci będą otrzymywać tlen przez pępowinę. Nowa technologia będzie w stanie zwiększyć szanse przeżycia, obecnie bardzo niskie (61% umiera w 24 tygodniu i 43% w 25 tygodniu), skrajnie przedwczesnych dzieci w okresie 24-28 tygodnia ciąży; ponadto dzieci, które przeżyją, często cierpią z powodu uszkodzenia mózgu, problemów z oddychaniem i siatkówką oraz ryzyka ślepoty. Zespół planuje w ciągu pięciu lat zbudować prototyp, gotowy do użycia w klinikach, który mógłby być pierwszym na świecie; zdaniem koordynatorów projektu, F. van de Vosse i G. Odei (wraz z innymi grupami), będzie to wymagało wkładu różnych technologii. Ich celem będzie pomoc skrajnym wcześniakom w przejściu przez krytyczny okres 24 do 28 tygodni.

Rysunek 5 Copyright Bram Saeys Concept & projekt: Hendrik-Jan Grievink & Lisa Mandemaker (Next Nature Network).
Badania medyczne: Dr Guid Oei (Centrum Medyczne Máxima).

Wnioski

W dziedzinie ludzkiego nadzoru płodowego, okołoporodowego i postnatalnego, badanie sztucznej macicy poprawi wyniki i szanse na przeżycie płodów o skrajnie niskiej masie urodzeniowej urodzonych przed 28 tygodniem ciąży; jeśli się powiedzie, może to być przełom. W chwili obecnej, przez dziesięciolecia, naukowcy na całym świecie, mają kliniczne i instrumentalne systemy kontroli, w celu sprawdzenia normalnej i ryzykownej ciąży, aby sprawdzić dobrostan płodu; w szczególności, badania USG płodu i matki, pomaga również w zarządzaniu czasem dostawy staje się wyrafinowany i ma wysoką wartość diagnostyczną i, prawdopodobnie, może być zintegrowany z monitorowaniem wcześniaka inkubowanego w systemie PLS (prawdopodobnie). Urządzenie to mogłoby uratować miliony dzieci, które umierają z powodu przedwczesnych porodów; dzięki rozwiązaniu PLS, dostarczanie tlenu i składników odżywczych, połączone przez sztuczne łożysko, będzie wspierać fizjologię sercowo-oddechową płodu i pozwoli uniknąć negatywnych skutków wentylacji opartej na powietrzu. Sztuczna macica i sztuczne łożysko będą zbliżone do warunków biologicznych.