Antagoniści receptora 5-HT3 w leczeniu nudności/wymiotów

Wprowadzenie

W 1957 roku J. H. Gaddum i Zuleika P. Picarelli z Uniwersytetu w Edynburgu odkryli dwa typy receptorów serotoninowych, receptory M i D. Funkcja receptorów M i D mogła być blokowana odpowiednio przez morfinę i dibenzylinę. Funkcja M i D receptorów może być zablokowany przez morfinę i dibenzyline, odpowiednio. Chociaż Gaddum i Picarelli może nie wiedział w tym czasie, to był początek discoveryof antagonistów receptora 5-HT3 lub antagonistów serotoniny.The 5-HT3 receptor został później znaleźć odpowiada tothe M receptora. W latach 70-tych John Fozard udowodnił, że metoklopramid i kokaina są słabymi antagonistami receptora 5-HT3. Fozard i Maurice Gittos ostatecznie zsyntetyzowali pierwszego naprawdę silnego i selektywnego antagonistę receptora 5-HT3 (5-HT3RA), ondansetron. Na początku lat 90-tych opracowano pierwszych selektywnych antagonistów receptora 5HT3: ondansetron i granisetron. Tropisetron i dolasetron zostały opracowane odpowiednio w 1994 i 1997 roku, a następnie nowszy antagonista receptora 5-HT3 drugiej generacji, palonosetron w 2003 roku. Rycina 1 przedstawia chronologię zatwierdzonych przez FDA antagonistów receptora 5-HT3 (Rycina 1).

Rycina 1 Chronologia antagonistów receptora 5-HT3 (5-HT3RAs)

Rozwój selektywnych antagonistów receptora 5HT3 radykalnie poprawił leczenie nudności i wymiotów. Selektywni antagoniści receptora 5HT3 są podstawą terapii przeciwwymiotnej u pacjentów otrzymujących chemioterapię z umiarkowanym lub wysokim potencjałem przeciwwymiotnym.

Serotonina, 5-HT, występuje w całym jelicie i centralnym układzie nerwowym. W jelitach, 5-HT znajduje się w komórkach enterochromafinowych błony śluzowej, które są sensorytransducers, które uwalniają 5-HT do aktywacji intrinsic (przez5-HT4 i 5HT1P receptorów) i extrinsic (przez 5HT3receptorów) pierwotnych nerwów aferentnych.

Około 80% całkowitej serotoniny ciała znajduje się w przewodzie pokarmowym, reszta jest podzielona między płytki, które chętnie podejmują wolnej serotoniny, i centralnego układu nerwowego. Dziewięćdziesiąt pięć procent GI 5-HT isfound w ziarnistościach komórek enteroendokrynnych (ECs)wydzielniczych zlokalizowanych głównie u podstawy krypt (1).

Faktory, które mogą prowadzić do egzocytozy 5-HT include:bodźce mechaniczne, takie jak ciśnienie luminal lub mucosalstroking, toksyny bakteryjne (np, toksyna cholery) oraz cytotoksyczne leki, które niespecyficznie uszkadzają komórki (np. cisplatyna) (2).

Istnieje również klasyczna stymulacja pośredniczona przez receptoryβ-adrenergiczne, purynergiczne A2A/B i receptory muskarynowe, wraz z hamującymi receptorami α2-adrenergicznymi, histaminowymi typu 3 i purynergicznymi A1. These probably actthrough modulating intracellular Ca++, a surge in which isassociated with 5-HT release (1).

Serotonin can stimulate 5-HT3 receptors with resultantinhibit gastric secretions, and stimulate ions of migratingmotor complex (MMCs) (3) (with enhancement of intestinalsecretions thereby accelerating small bowel transit) (4).Stymulują one również skurcze antralne i aferenty pochwowe wywołujące nudności (3).

Antagoniści 5-HT3 hamują odpowiedź nerwów dośrodkowych splanchnic na bolesne rozciągnięcie i hamują odpowiedź nerwów pochwowych na uwolnienie 5-HT wywołane chemioterapią. Hamują one również wyrzut nerwów wydzielniczo-ruchowych, które działają poprzez VIP, iNO (1).

Wiadomo, że niektóre środki chemioterapii uwalniają duże ilości serotoniny z komórek enterochromaffincells w jelitach. Serotonina działa na 5-HT3 receptorów w jelitach i pnia mózgu. Nerwy dośrodkowe błędne, jądro układu nerwowego (STN) i obszar tylny (strefa wyzwalania chemoreceptorów) są krytycznymi miejscami, w których znajdują się receptory 5-HT3. Po podaniu chemioterapii serotonina jest uwalniana przez komórki enterochromafinowe w jelicie cienkim, pobudzając nerwy błędne (poprzez receptory 5-HT3), co inicjuje odruch wymiotny. Antagoniści receptora 5-HT3 tłumią nudności i wymioty poprzez hamowanie wiązania się serotoniny z receptorami 5-HT3. Największe stężenie receptorów 5-HT3 znajduje się w jądrze pasma samotnego (STN) oraz w strefie spustowej receptorów (CTZ) ośrodkowego układu nerwowego. Uważa się, że antagoniści receptora 5-HT3 tłumią nudności i wymioty w miejscach STN i CTZ.Antagoniści receptora 5-HT3 zapobiegają aktywacji serotoniny i uwrażliwianiu nerwów dośrodkowych błędnych, co powoduje nudności i wymioty.

Receptory 5-HT3

Wszystkie receptory 5-HT są receptorami sprzężonymi z białkiem G, z wyjątkiem receptora 5-HT3, który należy do nadrodziny Cys-loop ligand-gated w kanałach jonowych (5).Aktywujący prąd wewnętrzny jest kationoselektywny, który jestlargely z jonami sodu i potasu (5). Receptor 5-HT3 składa się z pięciu podjednostek (kodowanych przez genyHTR3A, ATR3B, HTA3a, HTR3D, i/lub HTR3E) ułożonych wokół centralnego porów przewodzących jony. Funkcjonalny kanał może składać się z pięciu identycznych podjednostek 5-HT3A (homopentamerycznych) lub mieszaniny 5-HT3A i jednej z pozostałych czterech podjednostek receptora (5-HT3B, 5-HT3C,5-HT3D, 5-HT3E) (heteropentamerycznych) (6).

Granisetron, ondansetron i palonosetron mają bardzo różną specyficzność receptorową. Palonosetron jest wysoce selektywnym, kompetycyjnym antagonistą o wysokim powinowactwie do receptora5-HT3A, podczas gdy granisetron jest wysoce specyficzny dla wszystkich podtypów receptorów 5-HT3, ale ma małe lub żadne powinowactwo do receptorów 5-HT1, 5-HT2 i 5-HT4. Ondansetron wiąże się również z receptorami 5-HT1B, 5-HT1C, α1 adrenergicznymi i muopioidowymi (Tabela 1). Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest jasne (7).

Tabela 1 Antagoniści receptora 5-HT3
Pełna tabela

Amtagoniści receptora 5-HT3

Struktury chemiczne pierwszej generacji amtagonistów receptora 5-HT3 zostały podzielone na trzy główne klasy (7): (I) pochodne karbazolu (ondansetron); (II) indazole (granisetron); oraz (III) indole (dolasetron).Palonosetron jest wysoce selektywnym antagonistą receptora 5-HT3 drugiej generacji, który posiada dwa centra stereogeniczne i może występować jako cztery steroizomery (8). Palonosetron ma dłuższy okres półtrwania (40 h) i większe powinowactwo wiązania z receptorem (>30-krotne) w porównaniu z 5-HT3RA pierwszej generacji.

Palonosetron drugiej generacji ma znacznie dłuższy okres półtrwania niż antagoniści 5-HT3 pierwszej generacji i większe niż 30-krotne powinowactwo wiązania z receptorem 5-HT3. Chociaż wszyscy antagoniści 5-HT3 dzielą wiele z tych samych mechanizmów działania, mają one różne struktury chemiczne, powinowactwa wiążące, odpowiedzi na dawkę i czas trwania efektów. Są one metabolizowane w różny sposób, ponieważ w metabolizmie antagonistów dominują różne składniki układu cytochromu P450.

Istnieje korelacja pomiędzy liczbą aktywnych alleliCYP 2D6 a liczbą epizodów wymiotnych, które może mieć pacjent, tzn. im więcej aktywnych alleli ma pacjent, tym bardziej prawdopodobne jest, że nie będzie reagował na lek przeciwwymiotny i odwrotnie.

Antagoniści receptora 5-HT3 są często stosowani w połączeniu ze steroidami glikokortykosteroidowymi, takimi jak deksametazon, w nudnościach i wymiotach wywołanych chemioterapią. Niektóre badania przemawiają za dożylnym podawaniem antagonistów 5-HT3, inne za podawaniem doustnym. Jednoczesne stosowanie aprepitantu, antagonisty receptora NK1, znacząco zwiększa skuteczność antagonisty 5-HT3 w ostrych nudnościach i wymiotach wywołanych chemioterapią.

W badaniu, które było metaanalizą randomizowanych badań kontrolnych porównujących antagonistów receptora 5-HT3 i antagonistów innych niż 5-HT3 u pacjentek po operacji piersi, antagoniści 5-HT3 okazali się lepsi odplacebo lub aktywnych kontroli w zapobieganiu nudnościom i wymiotom pooperacyjnym (9). Antagoniści 5-HT3 byli również lepsi od placebo w zapobieganiu samym nudnościom i byli skuteczni w zmniejszaniu wymiotów pooperacyjnych i stosowania ratunkowych leków przeciwwymiotnych. Antagoniści 5-HT3 nie powodowali istotnie większej częstości występowania zdarzeń niepożądanych w porównaniu z placebo.

W kilku badaniach porównujących sam ganisetron z kombinacją z deksametazonem lub droperidolem stwierdzono, że kombinacja ta wykazywała większą skuteczność niż sam ganisetron w nudnościach i wymiotach pooperacyjnych (10-12). Jednak wobec braku dużych badań z randomizacją, żaden pojedynczy środek nie stał się standardem postępowania w zapobieganiu nudnościom i wymiotom pooperacyjnym u kobiet poddanych operacji piersi (9).

5-HT3RA

Po dożylnym podaniu antagonistów receptora 5-HT3 następuje szybka dystrybucja w organizmie. Dolasetron jest szybko eliminowany (t1/2β <10 min) i metabolizowany do postaci czynnej, hydrodolasetronu.Wszechobecny enzym, reduktaza karbonylowa, pośredniczy w redukcji dolasetronu do hydrodolasetronu (13).Hydrodolasetron jest w 70% związany z białkami osocza, a jego t1/2β wynosi około 7 h. Jest metabolizowany głównie przez cytochrom P450 (CYP) CYP2D6 w wątrobie. Pięćdziesiąt procent podanej dożylnie dawkidolasetronu jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem (13, 14).

Zalecana dawka doustnego granisetronu (Kytril) dla dorosłych wynosi 2 mg raz na dobę lub 1 mg dwa razy na dobę w przypadku chemioterapiiemetogennej i napromieniania. W schemacie 2 mg raz na dobę, 21-mg tabletki lub 10 mL roztworu granisetronu (2 łyżeczki, co odpowiada 2 mg) podaje się na 1 godzinę przed chemioterapią. W schemacie 1 mg dwa razy na dobę, pierwsza tabletka 1-mg lub 1 łyżeczka do herbaty (5 mL) roztworu granisetronu podawana jest 1 godzinę przed chemioterapią, a druga tabletka lub druga łyżeczka do herbaty (5 mL) roztworu doustnego 12 godzin po pierwszej (15). Podobnie jak w przypadkuondansetronu, w przypadku granisetronu zgłaszano wydłużenie odstępu QT (15). Środki takie jak ondansetron i dolasetron, które blokują kanały sodowe, mogą powodować poszerzenie zespołu QRS, a blokowanie kanałów potasowych może prowadzić do wydłużenia odstępu QT. Ondansetron i dolasetron mogą wydłużać odstęp QT nawet o około 5% (16). Yavas i współpracownicy przeprowadzili prospektywne badanie w celu określenia ostrego wpływu palonosetronu na parametry elektrokardiograficzne (EKG) u pacjentów z chorobą nowotworową (17). Chociaż mediana wartości QTmin była wyższa po podaniu palonosetronu niż przed podaniem palonosetronu, różnica ta nie była istotna statystycznie (P=0,6) (17).

Tak więc, jeśli klinicyści byli zaniepokojeni rozpoczęciem stosowania 5-HT3RA u pacjenta z istniejącymi wcześniej problemami kardiologicznymi, odstępem QT bliskim górnej granicy normy i ryzykiem potencjału arytmogennego, to palonosetron może być 5-HT3RA z wyboru w połączeniu z ostrożnym dawkowaniem, ścisłą i częstą obserwacją kliniczną oraz częstym monitorowaniem elektrokardiograficznym.

Granisetron jest metabolizowany przez wątrobę na drodze N-demetylacji, utleniania pierścienia aromatycznego, a następnie koniugacji (18). Okres półtrwania granisetronu w fazie eliminacji wynosi od 5 do 8 h. W przeciwieństwie do innych antagonistów receptora 5-HT3, główny szlak metabolizmu granisetronu jest pośredniczony przez izoenzym P450 CYP3A (14). Klirens jest w przeważającej mierze wynikiem metabolizmu wątrobowego. U normalnych ochotników 11% dawki doustnej jest eliminowane w postaci niezmienionej z moczem, 48% w postaci metabolitów z moczem, a 38% w postaci metabolitów z kałem w ciągu 48 godzin (15).

Ondansetron ma krótki t1/2β wynoszący około 3 do 5 godzin (19).Siedemdziesiąt do siedemdziesięciu sześciu procent ondansetronu jest związane z białkami. Jest on w znacznym stopniu metabolizowany przez CYP3A4 w wątrobie poprzez hydroksylację pierścienia indolowego, po której następuje sprzężenie z glukuronidem lub siarczanem (14,19).

Palonosetron ma najdłuższy okres półtrwania w fazie eliminacji wynoszący 40 h (Tabela 1) (20). Jest on w 62% związany z białkami osocza (21). Wątroba metabolizuje około 50% palonosetronu. Dwa podstawowe metabolity, N-tlenek palonosetronu i 6-(S)-hydroksypalonosetron, są zasadniczo nieaktywne (14,21).

5-HT3RA środki niedostępne w Stanach Zjednoczonych obejmująetropizetron, ramosetron i dla choroby jelita drażliwego, gdzie biegunka jest dominującym objawem—cilansetron i równieżetron (alosetron został wycofany z rynku amerykańskiego w 2000 r. z powodu działań niepożądanych.S. rynku w 2000 roku z powodu działań niepożądanych) i jest dostępny tylko poprzez restrykcyjny program Risk Evaluation andMitigation Strategies (REMS) dla pacjentów spełniających określone wymagania.

Można sobie wyobrazić, że jednoczesne podawanie 5-HTRA wieloma drogami może być korzystne w pewnych okolicznościach. Ryu i współpracownicy przeprowadzili prospektywne, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, którego celem było porównanie skuteczności i tolerancji ramosetronu podawanego dożylnie, doustnie oraz połączenia ramosetronu podawanego doustnie i dożylnie w profilaktyce PONV u pacjentów poddawanych cholecystektomii laparoskopowej (22).Pacjenci, u których zaplanowano cholecystektomię laparoskopową, zostali podwójnie losowo przydzieleni do jednej z 3 grup. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do otrzymania 0,3 mg ramosetronu dożylnego (grupa A), 0,1 mg ramosetronu doustnego (grupa B) lub połączenia 0,1 mg ramosetronu doustnego i 0,3 mgof ramosetronu dożylnego (grupa C). Wszyscy pacjenci otrzymali standaryzowane zrównoważone znieczulenie z desfluranem i remifentanilem. Pooperacyjne nudności, rechotanie, wymioty, ból i działania niepożądane oceniano w czasie od 0 do 2, od 2 do 24 i od 24 do 48 godzin po operacji. Stwierdzili oni, że połączenie 0,1-mg doustnego i 0,3-mg dożylnego ramosetronu było bardziej skuteczne niż 0,3-mg dożylnego ramosetronu lub 0,1-mg doustnego ramosetronu w profilaktyce nudności i wymiotów po laparoskopowej cholecystektomii w ciągu pierwszych 24 godzin po operacji (22).

Środki nie-5-HT3RA mogą mieć również działanie antagonistyczne w stosunku do receptora 5-HT3. Metoklopramid wykazuje słabe działanie antagonistyczne w stosunku do receptora 5-HT3R. Mirtazapina i olanzapina mają znaczące właściwości 5-HT3RA.Galanolakton, diterpenoid występujący w imbirze, jest antagonistą 5-HT3A i uważa się, że jest przynajmniej częściowo odpowiedzialny za przeciwwymiotne mechanizmy imbiru (23).

Polimorfizm genetyczny w systemie cytochromu P450monooxygenase, transporterze efflux leku adenosinetriphosphate-binding cassette subfamily B member 1 and 5-hydroxytryptamine type 3 receptor subunits withdifferences in 5-HT3RAs interacting with different 5-HT3receptor subtypes, also contribute to the interindividualvariation in response to different 5-hydroxytryptamine type3 receptor antagonists (14).

Kaiser i wsp. wykazali, że pacjenci, którzy byli ultrarapidmetabolizerami, doświadczali więcej wymiotów w porównaniu z pacjentami o ekstensywnym lub słabym metabolizmie, gdy otrzymywali ondansetron i tropisetron w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (24). Różnica ta była bardziej wyraźna w przypadku tropisetronu niż ondansetronu, ponieważ metabolizm tropisetronu zależał przede wszystkim od izoenzymu CYP2D6 (14).

Transporter leków adenozynotrójfosforanu wiążący kasetę podrodziny B, członek 1 (ABCB1) (znany również jako glikoproteina P lub MDR-1) jest transmembranową pompą wypływu w wielu tkankach, w tym w barierze krew-mózg (25).Pacjenci, którzy byli homozygotyczni dla allelu ABCB1 3435T lepiej reagowali na terapię przeciwwymiotną w porównaniu z osobami, które były heterozygotyczne lub homozygotyczne dla allelu ABCB1 3435C. Różnica ta osiągnęła znamienność statystyczną w grupie leczonej granisetronem (26).

Podsumowanie

Nudności i wymioty należą do najbardziej niepokojących objawów u wielu pacjentów. Serotonina może przyczyniać się do nudności i wymiotów, wiążąc się z receptorem 5-HT3, a w stanach, w których jest to czynnik dominujący, antagoniści receptora 5-HT3 (5-HT3RA) mogą być szczególnie skuteczni jako leki przeciwwymiotne.

Podziękowania

Autor chciałby podziękować Pya Seidner za ogromną pomoc w przygotowaniu tego manuskryptu.Disclosure: The authors have no disclosure and has notpublished or submitted this manuscript elsewhere.

1. Spiller R. Serotonergic modulating drugs for functionalgastrointestinal diseases. Br J Clin Pharmacol2002;54:11-20.
2. Schwörer H, Rack?K, Kilbinger H. Cisplatin increases therelease of 5-hydroxytryptamine (5-HT) from the isolatedvascularly perfused small intestine of the guinea-pig:involvement of 5-HT3 receptors. Naunyn SchmiedebergsArch Pharmacol 1991;344:143-9.
3. Coleman NS, Wright J, Parker M, et al. MKC-733, aselective 5-HT3 receptor agonist stimulates fasting humanantral motility. Gastroenterology 2001;120:A460-1.
4. Coleman NS, Marciani L, Blackshaw PE, et al. MKC-733, a selective 5-HT3 receptor agonist stimulates smallbowel transit and relaxes the gastric fundus in man.Gastroenterology 2001;120:A71.
5. Barnes NM, Hales TG, Lummis SC, et al. The 5-HT3receptor-the relationship between structure and function.Neuropharmacology 2009;56:273-84.
6. Gan TJ. Selective serotonin 5-HT3 receptor antagonists for postoperative nausea and vomiting: are they all thesame? CNS Drugs 2005;19:225-38.
7. Ho KY, Gan TJ. Pharmacology, pharmacogenetics, andclinical efficacy of 5-hydroxytryptamine type 3 receptorantagonists for postoperative nausea and vomiting. CurrOpin Anaesthesiol 2006;19:606-11.
8. Tian K, Chen H, Tang J, et al. Enantioseparation ofpalonosetron hydrochloride by micellar electrokineticchromatography with sodium cholate as chiral selector. JChromatogr A 2006;1132:333-6.
9. Singhal AK, Kannan S, Gota VS. 5HT3 antagonists forprophylaxis of postoperative nausea and vomiting in breastsurgery: a meta-analysis. J Postgrad Med 2012;58:23-31.
10. Dua N, Bhatnagar S, Mishra S, et al. Granisetron andondansetron for prevention of nausea and vomiting inpatients undergoing modified radical mastectomy. AnaesthIntensive Care 2004;32:761-4.
11. Gan TJ, Jiao KR, Zenn M, et al. A randomized controlledcomparison of electro-acupoint stimulation or ondansetronversus placebo for the prevention of postoperative nauseaand vomiting. Anesth Analg 2004;99:1070-5, table ofcontents.
12. Reihnér E, Grunditz R, Giesecke K, et al. Postoperativenausea and vomiting after breast surgery: efficacyof prophylactic ondansetron and droperidol in arandomized placebo-controlled study. Eur J Anaesthesiol2000;17:197-203.
13. Anzemet (dolasetron mesylate) injection (prescribinginformation). Kansas City, MO: Aventis PharmaceuticalsInc, 2005.
14. Ho KY, Gan TJ. Pharmacology, pharmacogenetics, andclinical efficacy of 5-hydroxytryptamine type 3 receptorantagonists for postoperative nausea and vomiting. CurrOpin Anaesthesiol 2006;19:606-11.
15. Hsu ES. A review of granisetron, 5-hydroxytryptamine3receptor antagonists, and other antiemetics. Am J Ther2010;17:476-86.
16. Boike SC, Ilson B, Zariffa N, et al. Cardiovascular effectsof i.v. granisetron at two administration rates and ofondansetron in healthy adults. Am J Health Syst Pharm1997;54:1172-6.
17. Yavas C, Dogan U, Yavas G, et al. Acute effect ofpalonosetron on electrocardiographic parameters incancer patients: a prospective study. Support Care Cancer2012;20:2343-7.
18. Kytril (granisetron hydrochloride) injection (prescribinginformation). Nutley, NJ: Roche Pharmaceuticals, 2006.
19. Zofran (ondansetron hydrochloride) injection premixed(prescribing information). Research Triangle Park, NC:GlaxoSmithKline, 2006.
20. Aloxi (palonosetron hydrochloride) injection (prescribinginformation). Lugano, Szwajcaria: Helsinn HealthcareSA, 2006.
21. Siddiqui MA, Scott LJ. Palonosetron. Drugs2004;64:1125-32.
22. Ryu JH, Jeon YT, Hwang JW, et al. Intravenous, oral, andthe combination of intravenous and oral ramosetron forhe prevention of nausea and vomiting after laparoscopiccholecystectomy: a randomized, double-blind, controlledtrial. Clin Ther 2011;33:1162-72.
23. Huang QR, Iwamoto M, Aoki S, et al. Anti-5-hydroxytryptamine3 effect of galanolactone, diterpenoidisolated from ginger. Chem Pharm Bull (Tokyo)1991;39:397-9.
24. Kaiser R, Sezer O, Papies A, et al. Patient-tailoredantiemetic treatment with 5-hydroxytryptamine type 3receptor antagonists according to cytochrome P-450 2D6genotypes. J Clin Oncol 2002;20:2805-11.
25. Marzolini C, Paus E, Buclin T, et al. Polymorphisms inhuman MDR1 (P-glycoprotein): recent advances andclinical relevance. Clin Pharmacol Ther 2004;75:13-33.
26. Babaoglu MO, Bayar B, Aynacioglu AS, et al. Associationof the ABCB1 3435C>T polymorphism with antiemeticefficacy of 5-hydroxytryptamine type 3 antagonists. ClinPharmacol Ther 2005;78:619-26.