Aktywacja kinazy białkowej C i rozwój powikłań cukrzycy.

Abstract

W ostatnich badaniach stwierdzono, że aktywacja kinazy białkowej C (PKC) i zwiększone stężenie diacylogliceroli (DAG) zainicjowane hiperglikemią są związane z wieloma nieprawidłowościami naczyniowymi w tkankach siatkówki, nerek i układu sercowo-naczyniowego. Wśród różnych izoform PKC, izoformy beta- i delta- wydają się być aktywowane preferencyjnie w naczyniach krwionośnych zwierząt z cukrzycą, chociaż inne izoformy PKC są również zwiększone w kłębuszkach nerkowych i siatkówce. Wykazano, że indukowana glukozą aktywacja PKC zwiększa produkcję macierzy zewnątrzkomórkowej i cytokin; zwiększa kurczliwość, przepuszczalność i proliferację komórek naczyniowych; indukuje aktywację cytozolowej fosfolipazy A2; oraz hamuje Na+-K+-ATPazę. Synteza i charakterystyka specyficznego inhibitora izoformy PKC-beta potwierdziły opisaną powyżej rolę aktywacji PKC w pośredniczeniu w hiperglikemicznym wpływie na komórki naczyniowe oraz dostarczyły dowodów in vivo, że aktywacja PKC może być odpowiedzialna za nieprawidłową hemodynamikę siatkówki i nerek u zwierząt z cukrzycą. Transgeniczne myszy z nadekspresją izoformy PKC-beta w mięśniu sercowym rozwinęły przerost i niewydolność serca, co dodatkowo potwierdza hipotezę, że aktywacja izoformy PKC-beta może powodować dysfunkcję naczyń krwionośnych. Co ciekawe, stres oksydacyjny wywołany hiperglikemią może również pośredniczyć w niekorzystnym wpływie izoform PKC-beta poprzez aktywację szlaku DAG-PKC, ponieważ leczenie D-alfa-tokoferolem było w stanie zapobiec wielu dysfunkcjom naczyniowym wywołanym glukozą i zahamować aktywację DAG-PKC. Obecnie prowadzone są badania kliniczne w celu ustalenia, czy hamowanie PKC-beta może zapobiegać powikłaniom cukrzycowym.