Addyi

SIDE EFFECTS

Następujące działania niepożądane są omówione bardziej szczegółowo w innych częściach etykiety:

• Nadciśnienie tętnicze i omdlenia
• Depresja OUN

Doświadczenia z badań klinicznych

Ponieważ badania kliniczne prowadzone są w bardzo zróżnicowanych warunkach, częstości działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych danego leku nie mogą być bezpośrednio porównywane z częstościami w badaniach klinicznych innego leku i mogą nie odzwierciedlać częstości obserwowanych w praktyce.

Zatwierdzona dawka 100 mg ADDYI na noc była podawana 2997 kobietom w wieku przedmenopauzalnym z nabytym, uogólnionym HSDD w badaniach klinicznych, z których 1672 otrzymywało leczenie przez co najmniej 6 miesięcy, 850 otrzymywało leczenie przez co najmniej 12 miesięcy, a 88 otrzymywało leczenie przez co najmniej 18 miesięcy.

Data From Five 24-Week, Randomized, Double-Blind Placebo-Controlled Trials In Premenopausal Women With HSDD

Dane przedstawione poniżej pochodzą z pięciu 24-tygodniowych randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badań u kobiet przed menopauzą z nabytym, uogólnionym HSDD. W tych pięciu badaniach nie odnotowywano częstotliwości i ilości spożywanego alkoholu. Trzy z tych badań (badania 1 do 3) dostarczyły również danych dotyczących skuteczności. Jedno z tych badań (badanie 5) nie oceniało dawki 100 mg na dobranoc.

W czterech badaniach, 100 mg ADDYI na dobranoc podawano 1543 kobietom w wieku przedmenopauzalnym z HSDD, z których 1060 ukończyło 24 tygodnie leczenia. Populacja badana była ogólnie zdrowa, bez istotnych współistniejących schorzeń lub jednocześnie przyjmowanych leków. Przedział wiekowy wynosił 18-56 lat przy średniej wieku 36 lat, a 88% stanowiły osoby rasy kaukaskiej, a 9% osoby rasy czarnej.

Poważne działania niepożądane zgłaszano odpowiednio u 0,9% i 0,5% pacjentów leczonych produktem ADDYI i pacjentów otrzymujących placebo.

Działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia

Częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosiła 13% wśród pacjentów leczonych produktem ADDYI w dawce 100 mg na dobę i 6% wśród pacjentów otrzymujących placebo. Tabela 1 przedstawia najczęstsze działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia w czterech badaniach z udziałem kobiet przed menopauzą z HSDD.

Tabela 1. Działania niepożądane* prowadzące do przerwania leczenia w randomizowanych, podwójnie zaślepionych i kontrolowanych placebo badaniach u kobiet przed menopauzą z HSDD, Placebocontrolled Trials in Premenopausal Women with HSDD

Najczęstsze działania niepożądane

Tabela 2 podsumowuje najczęstsze działania niepożądane zgłaszane w czterech badaniach z udziałem kobiet w wieku przedmenopauzalnym z HSDD. Tabela ta przedstawia działania niepożądane zgłaszane u co najmniej 2% pacjentek leczonych produktem ADDYI i z większą częstością niż w przypadku placebo. Większość z tych działań niepożądanych rozpoczęła się w ciągu pierwszych 14 dni leczenia.

Tabela 2. Częste działania niepożądane* w randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych placebo, Placebo-controlled Trials in Premenopausal Women with HSDD

Mniej powszechne działania niepożądane

W czterech badaniach u kobiet w wieku przedmenopauzalnym z HSDD leczonych produktem leczniczym ADDYI w dawce 100 mg na dobę, mniej powszechne działania niepożądane (zgłaszane u ≥1%, ale <2% pacjentek leczonych produktem leczniczym ADDYI i z częstością większą niż w przypadku

• Lęku (ADDYI 1.8%; placebo 1,0%),
• Zaparcie (ADDYI 1,6%; placebo 0,4%),
• Ból brzucha (ADDYI 1,5%; placebo 0,9%),
• Metrorrhagia (ADDYI 1,4%; placebo 1,4%),
• Rash (ADDYI 1,3%; placebo 0.8%),
• Sedacja (ADDYI 1,3%; placebo 0,2%), i
• Vertigo (ADDYI 1%; placebo 0,3%).

Zapalenie wyrostka robaczkowego

W pięciu badaniach kobiet przed menopauzą z HSDD, zapalenie wyrostka robaczkowego odnotowano w 6/3973 (0.2%)pacjentów leczonych flibanseryną, podczas gdy nie było doniesień o zapaleniu wyrostka robaczkowego u 1905 pacjentów otrzymujących placebo.

Przypadkowe urazy

W pięciu badaniach kobiet przed menopauzą z HSDD, przypadkowe urazy zgłaszano u 42/1543 (2,7%)pacjentów leczonych ADDYI i 47/1905 (2,5%) pacjentów otrzymujących placebo. Wśród tych 89 pacjentów, którzy doznali urazu, 9/42 (21%) pacjentów leczonych produktem leczniczym ADDYI i 3/47 (6%) pacjentów otrzymujących placebo zgłaszało działania niepożądane zgodne z depresją OUN (np, senność, zmęczenie lub uspokojenie) w ciągu poprzedzających 24 godzin.

Działania niepożądane u pacjentek, które zgłosiły stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych

W czterech badaniach z udziałem kobiet przed menopauzą z HSDD, 1466 pacjentek (43%) zgłosiło jednoczesne stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych (HC) w momencie zapisywania się do badania. Badania te nie były prospektywnie zaprojektowane w celu oceny interakcji pomiędzy ADDYI i HC. U pacjentek leczonych produktem leczniczym ADDYI, które zgłosiły stosowanie HC, częściej występowały zawroty głowy, senność i zmęczenie w porównaniu z pacjentkami leczonymi produktem leczniczym ADDYI, które nie zgłosiły stosowania HC (zawroty głowy 9,9% u osób niestosujących HC, 13,4% u osób stosujących HC; senność 10,6% u osób niestosujących HC, 12,3% u osób stosujących HC; zmęczenie 7,5% u osób niestosujących HC, 11,4% u osób stosujących HC). Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania tych działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących placebo, którzy zgłaszali lub nie zgłaszali stosowania HC.

Dane z innych badań

Jeden zgon wystąpił u 54-letniej kobiety w wieku pomenopauzalnym leczonej produktem ADDYI w dawce 100 mg przyjmowanej na noc (produkt ADDYI nie jest zatwierdzony do leczenia kobiet w wieku pomenopauzalnym z HSDD). W wywiadzie stwierdzono nadciśnienie tętnicze i hipercholesterolemię, a podstawowe spożycie alkoholu wynosiło 1-3 drinki dziennie. Zmarła w wyniku ostrego zatrucia alkoholem 14 dni po rozpoczęciu stosowania ADDYI. Stężenie alkoholu we krwi w badaniu autopsyjnym wynosiło 0,289 g/dl. W raporcie z autopsji stwierdzono również chorobę wieńcową. Związek między śmiercią tego pacjenta a stosowaniem leku ADDYI jest nieznany.

Hypotension, Syncope, And CNS Depression In Studies Of Healthy Subjects

Hypotension, Syncope, And CNS Depression With Alcohol

Alcohol and ADDYI Administration at the Same Time

Pierwsze badanie interakcji z alkoholem przeprowadzono u 25 zdrowych osób (23 mężczyzn i 2 kobiet w wieku przedmenopauzalnym). Z badania wykluczono osoby, które piły mniej niż pięć napojów alkoholowych tygodniowo oraz osoby z historią niedociśnienia ortostatycznego lub omdleń. Pojedynczą dawkę 100 mg produktu ADDYI podawano rano jednocześnie z alkoholem w dawce 0,4 g/kg lub 0,8 g/kg; alkohol spożywano w ciągu 10 minut.Niedociśnienie lub omdlenia wymagające interwencji terapeutycznej (podanie soli amoniaku i (lub) ułożenie w pozycji leżącej na wznak lub w pozycji Trendelenberga) wystąpiły u 4 (17%) z 23 osób, którym podawano jednocześnie 100 mg produktu ADDYI i 0,4 g/kg alkoholu (co odpowiada dwóm porcjom alkoholu).4g/kg alkoholu (co odpowiada dwóm 12 uncjowym puszkom piwa zawierającym 5% alkoholu, dwóm 5 uncjowym kieliszkom wina zawierającym 12% alkoholu lub dwóm 1,5 uncjowym kieliszkom 80-cio procentowego spirytusu u osoby o masie ciała 70 kg). U tych czterech uczestników, z których wszyscy byli mężczyznami, wielkość redukcji skurczowego ciśnienia krwi wahała się od 28 do 54 mmHg, a wielkość redukcji rozkurczowego ciśnienia krwi wahała się od 24 do 46 mmHg. Ponadto u 6 (25%) z 24 osób, którym podawano jednocześnie 100 mg ADDYI i 0,8 g/kg alkoholu (co odpowiada czterem 12-uncjowym puszkom piwa o zawartości alkoholu 5%, czterem 5 uncjowym kieliszkom wina o zawartości alkoholu 12% lub czterem 1,5 uncjowym kieliszkom 80-procentowego spirytusu u osoby o masie ciała 70 kg) wystąpiło niedociśnienie ortostatyczne podczas wstawania z pozycji siedzącej. Wielkość redukcji skurczowego ciśnienia krwi u tych 6 uczestników wahała się od 22 do 48 mmHg, a redukcji rozkurczowego ciśnienia krwi od 0 do 27 mmHg. Jeden z tych uczestników wymagał interwencji terapeutycznej (sole amoniaku i ułożenie na wznak z uniesionymi stopami łóżka). Nie wystąpiły żadne zdarzenia wymagające interwencji terapeutycznej, gdy podawano sam alkohol ADDYI.

W tym badaniu senność zgłaszano u 67%, 74% i 92% uczestników, którzy otrzymywali sam lek ADDYI, lek ADDYI w połączeniu z alkoholem w dawce 0,4 g/kg i lek ADDYI w połączeniu z alkoholem w dawce 0,8 g/kg, odpowiednio. .

W drugim badaniu interakcji z alkoholem 96 zdrowych kobiet w wieku przedmenopauzalnym otrzymało pojedynczą dawkę 100 mgADDYI jednocześnie z 0,2 g/kg, 0,4 g/kg lub 0,6 g/kg alkoholu (co odpowiada odpowiednio jednemu, dwóm lub trzem drinkom alkoholowym u osoby o masie ciała 70 kg) w godzinach porannych. Z badania wykluczono osoby z omdleniami, niedociśnieniem ortostatycznym, zdarzeniami hipotensyjnymi i zawrotami głowy w wywiadzie oraz osoby ze spoczynkowym skurczowym ciśnieniem krwi poniżej 110 mmHg lub rozkurczowym ciśnieniem krwi poniżej 60 mmHg.

W tym badaniu u żadnego z uczestników nie wystąpiły omdlenia ani niedociśnienie wymagające interwencji terapeutycznej. Jednak osoby, u których już wystąpiła hipotensja (ciśnienie krwi poniżej 90/60 mmHg) lub objawy (np. zawroty głowy) podczas przebywania w pozycji półleżącej, nie mogły stać podczas pomiarów ortostatycznych, a u osób z ciśnieniem krwi poniżej 90/40 mmHg podczas przebywania w pozycji półleżącej powtarzano pomiary ciśnienia krwi do momentu, gdy uznano, że zmiana pozycji jest dla nich bezpieczna. Więcej osób miało brakujące lub opóźnione pomiary ortostatyczne (ogólnie, z powodu niedociśnienia lub zawrotów głowy) podczas otrzymywania ADDYI i alkoholu, w porównaniu z osobami, które otrzymywały sam alkohol lub sam ADDYI. This pattern of missing or delayed orthostaticmeasurements is concerning for a risk of hypotension and syncope if those subjects had been allowed tostand.

W tym badaniu, somnolence was reported in 81-89% of subjects administered ADDYI with alcohol, comparedto 25-41% of subjects administered alcohol alone and 84% of subjects taking ADDYI alone. Zawroty głowy zgłaszano u 27-40% osób, którym podawano produkt leczniczy ADDYI z alkoholem, w porównaniu z 6-20% osób, którym podawano sam alkohol i 31% osób przyjmujących sam produkt leczniczy ADDYI. W trzecim badaniu interakcji z alkoholem 64 zdrowe kobiety w wieku przedmenopauzalnym spożyły 0,4 g/kg alkoholu (co odpowiada 2 drinkom alkoholowym u osoby o masie ciała 70 kg) na dwie, cztery lub sześć godzin przed przyjęciem produktu ADDYI 100 mg lub placebo w godzinach popołudniowych. Z badania wykluczono osoby z niedociśnieniem ortostatycznym w wywiadzie lub jego obecnością, niedociśnieniem, omdleniami lub zawrotami głowy. Przed podaniem alkoholu uczestnicy badania w ramieniu ADDYI przyjmowaliADDYI przez trzy dni w celu osiągnięcia stanu stacjonarnego. Omdlenie wystąpiło u jednego uczestnika, który otrzymywał sam alkohol.

Częstość występowania niedociśnienia ortostatycznego i niedociśnienia (ciśnienie krwi poniżej 90/60 mmHg) we wszystkich punktach czasowych była podobna u uczestników, którym podawano alkohol przed podaniem leku ADDYI, u uczestników, którym podawano sam alkohol i u uczestników, którym podawano sam lek ADDYI. Trzech uczestników nie było w stanie stać z powodu zawrotów głowy lub niedociśnienia; dwóch po podaniu alkoholu i ADDYI w odstępie 2 i 6 godzin oraz jeden uczestnik, który otrzymał sam ADDYI.

W tym badaniu senność zgłaszano u 35-53% uczestników, którym podano ADDYI i alkohol, w porównaniu z 5-8% uczestników przyjmujących sam alkohol i 50% uczestników przyjmujących sam ADDYI. Zawroty głowy zgłaszano u 5-13% osób, którym podawano produkt leczniczy ADDYI i alkohol, w porównaniu z 0-3% osób, którym podawano sam alkohol i 12% osób, którym podawano sam produkt leczniczy ADDYI.

Hypotension And Syncope With Fluconazole

W badaniu farmakokinetycznych interakcji lekowych 100 mg produktu ADDYI i 200 mg flukonazolu (umiarkowanego inhibitora CYP3A4, umiarkowanego inhibitora CYP2C9 i silnego inhibitora CYP2C19) u zdrowych osób,niedociśnienie lub omdlenia wymagające ułożenia w pozycji leżącej z uniesionymi nogami wystąpiły u 3/15 (20%) osób leczonych jednocześnie produktem leczniczym ADDYI i flukonazolem, w porównaniu z brakiem takich działań niepożądanych u osób leczonych samym produktem leczniczym ADDYI lub samym flukonazolem. Jeden z tych 3 uczestników stracił przytomność z ciśnieniem krwi 64/41 mm Hg i wymagał przewiezienia do szpitalnego oddziału ratunkowego, gdzie wymagał podania soli fizjologicznej dożylnie. Ze względu na te działania niepożądane badanie zostało przerwane. W tym badaniu, jednoczesne stosowanie produktu ADDYI i flukonazolu 7-krotnie zwiększało ekspozycję na flibanserynę.

Syncope With Ketoconazole

W badaniu farmakokinetycznych interakcji leków 50 mg flibanseryny i 400 mg ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, omdlenia wystąpiły u 1/24 (4%) zdrowych osób leczonych jednocześnie flibanseryną i ketokonazolem, 1/24 (4%) otrzymujących samą flibanserynę i u żadnej osoby otrzymującej sam ketokonazol. W tym badaniu jednoczesne stosowanie flibanseryny i ketokonazolu zwiększyło ekspozycję na flibanserynę 4,5-krotnie.

Syncope In Poor CYP2C19 Metabolizers

W badaniu farmakogenomicznym 100 mg produktu ADDYI u osób, które były słabymi lub rozległymi metabolizerami CYP2C19, omdlenia wystąpiły u 1/9 (11%) osób, które były słabymi metabolizerami CYP2C19 (u tej osoby wystąpiło 3.2 razy większą ekspozycję na flibanserynę w porównaniu z osobami o szerokim metabolizmie CYP2C19) w porównaniu z brakiem takich działań niepożądanych u osób o szerokim metabolizmie CYP2C19.

Read the entire FDA prescribing information for Addyi (Flibanserin Tablets, for Oral Use)