Adalimumab

Adalimumab (Humira; produkowany w Stanach Zjednoczonych przez firmę AbbVie Inc.) jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1, które blokuje interakcję między czynnikiem martwicy nowotworów α (TNF-α) a jego rozpuszczalnymi i związanymi z błoną receptorami. TNF-α jest cytokiną proinflamacyjną i jest istotnym pośrednikiem w normalnej odpowiedzi zapalnej organizmu. Może jednak w wysokich stężeniach prowadzić do nadmiernego inflammu i uszkodzenia tkanek.

Zapalenie błony naczyniowej oka odnosi się do obecności wewnątrzgałkowego inflammu obejmującego powłokę naczyniową oka (uvea), czyli tęczówkę i ciało rzęskowe przednie oraz naczyniówkę tylną.W przeszłości w leczeniu zapalenia błony naczyniowej stosowano kortykosteroidy i metotreksat, jednak nowsze leki biologiczne, takie jak adalimumab, zmieniły sposób leczenia nieinfekcyjnego zapalenia błony naczyniowej. Grupa robocza Standardization of Uveitis Nomenclature (SUN) zaproponowała klasyfikację zapalenia błony naczyniowej przy użyciu klasyfikacji anatomicznej opartej na miejscu zapalenia. Stworzyli oni również system klasyfikacji oparty na liczbie komórek komory przedniej i flare. SUN sklasyfikował również zapalenie błony naczyniowej w oparciu o początek (nagły lub podstępny), czas trwania (ograniczony lub trwały) i przebieg (ostry, nawracający lub przewlekły).

Rola czynnika martwicy nowotworów α (TNF-α)

TNF-α jest cytokiną proinflamacyjną. Może być wydzielany zarówno przez komórki immunologiczne (najczęściej makrofagi i limfocyty), jak i nieimmunologiczne. Jest kluczową cząsteczką odpowiedzialną za prawidłową odpowiedź inflamacyjną organizmu. Obie formy, tj. związana z błoną i rozpuszczalna, TNF-α są biologicznie aktywne i mogą oddziaływać z jednym z dwóch receptorów: TNFR1 (p55, CD120a) i TNFR2 (p75, CD120b), powodując jego różnorodne działanie. Najbardziej widocznym skutkiem wiązania się z receptorami TNF jest zapoczątkowanie kaskady prozapalnej poprzez szybką indukcję cytokin, co w konsekwencji może prowadzić do uszkodzenia i zniszczenia tkanek.

Mechanizm działania adalimumabu

Adalimumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1 swoistym dla ludzkiego TNF-α. Posiada ono pochodzące od człowieka regiony zmienne łańcucha ciężkiego i lekkiego oraz regiony stałe ludzkiej IgG1κ. Jest wytwarzane w komórkach ssaków przy użyciu technologii rekombinowanego DNA. Jego masa cząsteczkowa wynosi 148 kDa i składa się z 1 330 aminokwasów.Głównie działa poprzez dwa mechanizmy działania. Po pierwsze, wiąże się specyficznie z TNF-α i blokuje jego interakcję z receptorami TNF na powierzchni komórek p55 i p75, a po drugie, powoduje lizę komórek z powierzchniowym TNF w obecności dopełniacza.

Wskazania i zastosowania

Adalimumab został po raz pierwszy zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w 2002 r. do stosowania u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS). Inne zatwierdzone przez FDA wskazania dla adalimumabu obejmują leczenie RZS, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (JIA), łuszczycowego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, choroby Leśniowskiego-Crohna u dorosłych i dzieci, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, łuszczycy plackowatej i zapalenia gruczołu krokowego. Został on zatwierdzony do leczenia dorosłych z pośrednim, tylnym i panveitis w czerwcu 2016 r.

Pediatryczne zapalenie błony naczyniowej

Najczęstszą przyczyną dziecięcego zapalenia błony naczyniowej jest JIA. Najczęściej dotyczy ono komory przedniej, jest obustronne i w większości przypadków ma charakter przewlekły. W 2012 roku Simonini i wsp. opublikowali przegląd systematyczny i metaanalizę dotyczącą terapii anty-TNF w przewlekłym zapaleniu błony naczyniowej oka u dzieci, w tym pięć prac, w których stwierdzono łączny odsetek odpowiedzi 87% dla poprawy stanu zapalnego wewnątrzgałkowego. W jednym otwartym, prospektywnym badaniu dotyczącym opornego na leczenie nieinfekcyjnego zapalenia błony naczyniowej u dzieci porównano zdolność adalimumabu i infliximabu do utrzymania remisji. W badaniu tym stwierdzono, że adalimumab miał większe prawdopodobieństwo utrzymania remisji w porównaniu z infliximabem w małej dawce. W badaniu przeprowadzonym przez National Italian Registry oceniano bezpieczeństwo i skuteczność adalimumabu i infliximabu u pacjentów z opornym na leczenie zapaleniem błony naczyniowej oka wtórnym do JIA i stwierdzono, że wskaźniki remisji były lepsze u pacjentów leczonych adalimumabem.American Academy of Ophthalmology (AAO) zaleca stosowanie metotreksatu jako leku pierwszego rzutu, a następnie adalimumabu jako leku drugiego rzutu w leczeniu zapalenia błony naczyniowej oka związanego z JIA.

Behets

Behets może dotyczyć każdej części tkanki błony naczyniowej. Powoduje on nawracająco-remitujący typ zapalenia błony naczyniowej. U większości pacjentów choroba występuje obustronnie, a najczęstszą manifestacją jest zapalenie błony naczyniowej oka. AAO zdecydowanie opowiada się za leczeniem anty-TNF z użyciem infliximabu lub adalimumabu jako leków pierwszego lub drugiego rzutu, oszczędzających kortykosteroidy, u pacjentów z okulistyczną manifestacją choroby Behçetsa. W przeglądzie piśmiennictwa z 2010 roku Arida i wsp. stwierdzili, że adalimumab jest skuteczny u wszystkich pacjentów z zajęciem gałki ocznej w przebiegu choroby Behçets. W dużym wieloośrodkowym badaniu retrospektywnym opublikowanym w 2015 roku przez Valleta i wsp. udokumentowali oni, że adalimumab był wysoce skuteczny w leczeniu ciężkiego lub opornego na leczenie Behçets.

Sarkoidoza

Sarkoidoza jest wieloukładową chorobą inflamacyjną, która dotyka oczu w 10%-80% przypadków. Zapalenie błony naczyniowej oka jest najczęstszą manifestacją oczną. W badaniu Erckensa i wsp. 26 pacjentów z sarkoidozą i opornym na leczenie tylnym zapaleniem błony naczyniowej było leczonych adalimumabem w dawce 40 mg SC tygodniowo. Autorzy stwierdzili jego wysoką skuteczność.

Spondyloartropatie

Seronegatywne spondyloartropatie są zróżnicowaną grupą chorób inflamacyjnych, które dotyczą szkieletu osiowego. Najczęstsze skojarzenie obserwuje się z łuszczycowym zapaleniem stawów, inflammatoryjną chorobą jelit, reaktywnym zapaleniem stawów i zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa. W międzynarodowym, otwartym badaniu klinicznym przeprowadzonym przez Rudwaleit i wsp. oceniano adalimumab w leczeniu zapalenia błony naczyniowej oka u 1250 pacjentów z aktywnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa i stwierdzono, że leczenie zmniejszyło całkowitą częstość występowania zapalenia błony naczyniowej oka o 51%. AAO zdecydowanie zaleciło, aby infliksymab lub adalimumab mogły być stosowane jako lek oszczędzający kortykosteroidy w przewlekłym zapaleniu błony naczyniowej oka wynikającym ze spondyloartropatii seronegatywnych.

Podawanie i dawkowanie

Najczęściej stosowanym sposobem podawania jest podskórny (SC). Po podaniu adalimumabu podskórnie rozpoczyna się wchłanianie z tkanki do krążenia, w którym to momencie lek rozprowadza się do innych przedziałów tkankowych, wiążąc zarówno rozpuszczalny, jak i związany z komórkami TNF-α. W badaniu pilotażowym oceniano również podawanie dożylne. Hamam i wsp. oceniali zastosowanie dożylnego adalimumabu w nieinfekcyjnym zapaleniu błony naczyniowej oka w dawce 1,5 mg podawanej w tygodniach 0 i 2, a następnie co 4 tygodnie przez 26 tygodni, uzyskując obiecujące wyniki. Dawkowanie adalimumabu zależy od wskazania i wieku pacjenta. U dorosłych standardowa dawka adalimumabu wynosi 40 mg podskórnie (SC) co drugi tydzień w przypadku RZS, łuszczycowego zapalenia stawów i zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa. W leczeniu JIA u dzieci w wieku 2-17 lat, standardowa dawka adalimumabu wynosi od 10 mg SC co drugi tydzień (10 do <15 kg) do 20 mg co drugi tydzień (15 do <30 kg) i 40 mg co drugi tydzień (≥30 kg). W przypadku zapalenia błony naczyniowej u dzieci w wieku poniżej 6 lat i młodzieży, Simonini i wsp. zaproponowali dawkę 24 mg/m2 co 2 tygodnie, z maksymalną dawką 40 mg. Vasquez-Cobain i wsp. stosowali tygodniową dawkę adalimumabu w pediatrycznym zapaleniu błony naczyniowej oka.

Postacie dawkowania i moc

Pen

• Wstrzyknięcie: 40 mg/0,8 mL produktu leczniczego HUMIRA jest dostarczany przez jednorazowy pen (HUMIRA Pen), zawierający szklaną ampułko-strzykawkę o pojemności 1 mL ze stałą igłą 27 gauge, ½ cala i szarą osłoną igły.
• Wstrzyknięcie: 40 mg/0,4 mL leku HUMIRA jest dostarczany przez jednorazowy pen (HUMIRA Pen), zawierający szklaną ampułko-strzykawkę o pojemności 1 mL z zamocowaną na stałe cienkościenną igłą 29 gauge, ½ cala i czarną osłoną igły.

Strzykawka ampułkowa

• Wstrzyknięcie: 40 mg/0,8 mL produktu leczniczego HUMIRA jest dostarczany przez jednorazową, szklaną ampułko-strzykawkę o pojemności 1 mL ze stałą igłą 27 gauge, ½ cala i szarą osłoną igły.
• Wstrzyknięcie: 40 mg/0,4 mL produktu leczniczego HUMIRA jest podawany przez jednorazową, 1 mL szklaną ampułko-strzykawkę z zamocowaną na stałe cienkościenną igłą 29 gauge, ½ cala i czarną osłoną igły.
• Wstrzyknięcie: 20 mg/0,4 mL produktu leczniczego HUMIRA jest podawany przez jednorazową, 1 mL szklaną ampułko-strzykawkę z zamocowaną na stałe igłą 27 gauge, ½ cala i szarą osłoną igły.
• Wstrzyknięcie: 10 mg/0,2 mL produktu leczniczego HUMIRA jest dostarczana przez jednorazową, 1 mL szklaną ampułko-strzykawkę z zamocowaną na stałe igłą 27 gauge, ½ cala i szarą osłoną igły.

Single-Use Institutional Use Vial

• Wstrzyknięcie: 40 mg/0,8 mL produktu leczniczego HUMIRA jest dostarczana w szklanej fiolce jednorazowego użytku, przeznaczonej wyłącznie do użytku instytucjonalnego.

Poważne zakażenia

• U pacjentów stosujących terapię adalimumabem drastycznie zwiększa się ryzyko wystąpienia poważnych zakażeń. Poważne zakażenia obejmują gruźlicę, posocznicę bakteryjną, inwazyjne zakażenia grzybicze oraz zakażenia wywołane przez inne patogeny oportunistyczne.
• Było to również związane z reaktywacją wirusowego zapalenia wątroby typu B.

Złośliwość

• Adalimumab zwiększa ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych, takich jak chłoniak i białaczka.
• U pacjentów leczonych blokerami TNF zgłaszano przypadki chłoniaka wątrobowokomórkowego T-komórkowego (HSTCL), rzadkiego typu chłoniaka T-komórkowego, występującego po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Reakcje nadwrażliwości

• Zgłaszano przypadki anafilaksji i obrzęku naczynioruchowego.

1. Dunn JP. Uveitis. Prim Care. 2015;42(3):305-323.
2. Jabs DA, Nussenblatt RB, Rosenbaum JT; Standardization of Uveitis Nomenclature Working Group. Standardization of uveitis nomenclature for reporting clinical data. Results of the First International Workshop. Am J Ophthalmol. 2005;140:509-516.
3. 3.0 3.1 Tracey D, Klareskog L, Sasso EH, Salfeld JG, Tak PP. Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: a comprehensive review. Pharmacol Ther. 2008;117:244-79.
4. Feldmann M. Development of anti-TNF therapy for rheumatoid arthritis. Nat Rev Immunol. 2002;2:364-71.
5. 5.0 5.1 5.2 NestorovI. Clinical pharmacokinetics of TNF antagonists: how do they differ? Semin Arthritis Rheum. 2005;34(5 Suppl 1):12-18.
6. Rabinovich CE. Use of tumor necrosis factor inhibitors in uveitis. Curr Opin Rheumatol. 2007;19:482-6.
7. Heinz C, Mingels A, Goebel C, Fuchsluger T, Heiligenhaus A. Chronic uveitis in children with and without juvenile idiopathic arthritis: differences in patient characteristics and clinical course. J Rheumatol. 2008; 35:1403-7
8. 8,0 8,1 8,2 Simonini G, Taddio A, Cattalini M, et al. Prevention of flare recurrences in childhood-refractory chronic uveitis: an open-label comparative study of adalimumab versus infliximab. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63:612-8.
9. Zannin ME, Birolo C, Gerloni VM, et al. Safety and effcacy of infliximab and adalimumab for refractory uveitis in juvenile idiopathic arthritis: 1-year follow up data from the Italian Registry. J Rheumatol. 2013;40(74–.
10. 10,0 10,1 10,2 Levy-Clarke G, Jabs DA, Read RW, Rosenbaum JT, Vitale A, Van Gelder RN. Expert panel recommendations for the use of anti-tumor necrosis factor biologic agents in patients with ocular inflammatory disorders. Ophthalmology. 2014;121:785-796.e3.
11. Tugal-Tutkun I, Onal S, Altan-Yaycioglu R, Huseyin Altunbas H, Urgancioglu M. Uveitis in Behcet disease: an analysis of 880 patients. Am J Ophthalmol. 2004;138:373-80.
12. Arida A, Fragiadaki K, Giavri E, Sfikakis PP. Anti-TNF agents for Behcet’s disease: analysis of published data on 369 patients. Semin Arthritis Rheum. 2011;41:61-70.
13. Vallet H, Riviere S, Sanna A, et al. Efficacy of anti-TNF alpha in severe and/or refractory Behcet’s disease: multicenter study of 124 patients. J Autoimmun. 2015;62:67-74.
14. Riancho-Zarrabeitia L, Calvo-Rio V, Blanco R, et al. Anti-TNF-alpha therapy in refractory uveitis associated with sarcoidosis: multicenter study of 17 patients. Semin Arthritis Rheum. 2015;45:361-8.
15. Bodaghi B, Touitou V, Fardeau C, Chapelon C, LeHoang P. Ocular sarcoidosis. Presse Med. 2012;41(6 Pt 2):e349-e354.
16. Erckens RJ, Mostard RL, Wijnen PA, Schouten JS, Drent M. Adalimumab successful in sarcoidosis patients with refractory chronic noninfectious uveitis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2012;250:713-20.
17. Zeboulon N, Dougados M, Gossec L. Prevalence and characteristics of uveitis in the spondyloarthropathies: a systematic literature review. Ann Rheum Dis. 2008;67:955-9.
18. Rudwaleit M, Rodevand E, Holck P, et al. Adalimumab effectively reduces the rate of anterior uveitis flares in patients with active ankylosing spondylitis: results of a prospective open-label study. Ann Rheum Dis. 2009;68:696-701.
19. Nestorov I. Clinical pharmacokinetics of tumor necrosis factor antagonists. J Rheumatol Suppl. 2005;74:13-8.
20. Hamam RN, Barikian AW, Antonios RS, et al. Intravitreal adalimumab in active noninfectious uveitis: a pilot study. Ocul Immunol Inflamm. 2016;24:319-26.
21. 21,0 21,1 21,2 21,3 21,4 21,5 21,6 21,7 21,8 21,9 Humira® (adalimumab) . Illinois: AbbVie, Inc; 2016.
22. Vazquez-Cobian LB, Flynn T, Lehman TJ. Adalimumab therapy for childhood uveitis. J Pediatr. 2006;149:572-5.