2.1. Cykl glutaminianowo-glutaminowy

Ale chociaż syntaza glutaminowa astrocytów ma zdolność usuwania amoniaku, nie jest to główna funkcja tego enzymu w mózgu. Odgrywa on kluczową rolę w cyklu glutaminian-glutamina (który jest również nazywany „cyklem glutaminian-glutaminian/GABA”, ponieważ GABA jest wytwarzany przez dekarboksylację glutaminianu). Glutaminian, najbardziej obfity neuroprzekaźnik pobudzający w ludzkim mózgu, musi być szybko usunięty z szczeliny synaptycznej przez ten cykl, gdy jest uwalniany z synapsy przed pobudzeniem, aby zapobiec nadmiernemu pobudzeniu postsynaptycznemu, które może spowodować śmierć komórki. W pierwszym etapie glutaminian jest szybko pobierany przez astrocyty za pośrednictwem transporterów aminokwasów pobudzających (EAAT) 1-3. EAAT są zależne od sodu, a więc opierają się na współtransporcie glutaminianu i sodu. Innymi słowy, gradient sodu jest siłą napędową tego transportu i musi być stale regenerowany przez zależną od energii Na+/K+-ATPazę. W astrocytach 1 mol glutaminianu jest przekształcany do 1 mola glutaminy przy udziale 1 mola ATP i 1 mola amoniaku. Glutamina jest następnie transportowana z powrotem do neuronów poprzez systemy transporterów aminokwasów N i L (astrocyty) oraz system A (neurony). Systemy N i A są również sodozależne, a więc zależą od prawidłowego funkcjonowania Na+/K+-ATPazy. W neuronach presynaptycznych amoniak jest uwalniany z glutaminy przez aktywowaną fosforanami glutaminazę. Glutaminian jest następnie magazynowany w pęcherzykach synaptycznych i może być ponownie uwolniony do szczeliny synaptycznej. Uwolniony amoniak może być poddany recyklingowi przez astrocyty i może być wykorzystany do amidowania glutaminianu przez syntezę glutaminy, tworząc glutaminę.

Ten cykl jest kluczowym mechanizmem kontroli neurotransmisji glutamatergicznej w ludzkim mózgu. Dzięki temu mechanizmowi można utrzymać stromy gradient pomiędzy wysokim wewnątrzkomórkowym stężeniem glutaminianu (do 12 mmol/L) w neuronach i niskim stężeniem glutaminianu w szczelinie synaptycznej (1-3 µmol/L). Cykl ten jest ponadto ważny dla metabolizmu energetycznego neuronów. Glutaminian (i GABA) są syntetyzowane de novo w neuronach glutamatergicznych przy udziale 2-oksoglutaranu, co powoduje stały odpływ produktów pośrednich cyklu kwasu trójkarboksylowego. Jest to mechanizm kataplerotyczny (katapleroizm = reakcje wykorzystujące intermediaty cyklu TCA i ograniczające w ten sposób strumień przez cykl TCA), który może spowodować upośledzenie energetyczne, a nawet śmierć komórki, jeśli nie zostanie skompensowany. Neurony są upośledzone metabolicznie, ponieważ mają niską aktywność karboksylazy pirogronianowej. Karboksylaza pirogronianowa tworzy oksalooctan z pirogronianu po glikolitycznym rozkładzie glukozy. Jest to najważniejszy mechanizm anaplerotyczny (anapleroizm = reakcje tworzące produkty pośrednie cyklu TCA). Ponieważ jednak neurony mają niską aktywność karboksylazy pirogronianowej, nie są w stanie całkowicie odbudować ubytku 2-oksoglutaranu wywołanego przez syntezę de novo glutaminianu. Dlatego cykl glutaminianowo-glutaminowy powinien być postrzegany jako ważne bioenergetyczne i metaboliczne sprzężenie między astrocytami i neuronami, które umożliwia dwukierunkowy transfer jednostek węgla i azotu między tymi komórkami.