Perbilirrubinemia Neonatal

Definição

• Am Fam Physician. 2002 Fev 15;65(4):599-606.
• CMAJ. 2015 Mar 17;187(5):335-43.
• Pediatr Rev. 2012 Jul;33(7):291-302.

Mais de 80% dos recém-nascidos apresentarão icterícia, o sinal clínico da hiperbilirrubinemia, nos primeiros dias de vida. A hiperbilirrubinemia pode ser benigna em níveis baixos, mas é prejudicial para o cérebro em níveis mais altos. Todos os recém-nascidos terão um nível sérico de bilirrubinemia superior à norma adulta, mas o nível de hiperbilirrubinemia que requer tratamento é determinado pela idade em horas e fatores de risco para desenvolver icterícia grave.

Fisiologia

• Am Fam Physician. 2002 Fev 15;65(4):599-606.
• Biochem J. 1981 Abr 15;196(1):257-60.
• Current Paediatrics. 2006; 16; 70-74.
• J Pediatr. 1985 Nov;107(5):786-90.
• Pediatr Rev. 2012 Jul;33(7):291-302.

Bilirrubina é o produto da decomposição dos glóbulos vermelhos, especificamente da degradação heme. A bilirrubina neste estado não é hidrossolúvel, e deve tornar-se hidrossolúvel para ser excretada na bílis. A bilirrubina liga-se com a albumina, sendo depois conjugada no fígado pela enzima difosfogluconurato de uridina (UDP) glucuroniltransferase.

Factores transversais específicos da fisiologia do neonato contribuem para a hiperbilirrubinemia fisiológica:

• Produção incrementada: Os eritrócitos fetais têm uma taxa de rotação mais elevada; por quilograma, os recém-nascidos produzem o dobro da quantidade diária adulta de bilirrubina.
• Apuramento diminuído: Os recém-nascidos têm uma actividade relativamente baixa de UDP-glucuroniltransferase (aumenta até aproximadamente 14 semanas). Eles também têm motilidade intestinal lenta nos primeiros dias à medida que a alimentação se estabelece, e isto aumenta a recaptação de pequenas quantidades de bilirrubina pela circulação enterohepática.

Etiologia e fisiopatologia da hiperbilirrubinemia patológica

As causas da hiperbilirrubinemia patológica podem ser classificadas como devido a (1) aumento da carga de bilirrubina (ou seja, pré-hepática; processos hemolíticos ou não hemolíticos), (2) conjugação da bilirrubina prejudicada (ou seja, hepática) ou (3) excreção da bilirrubina prejudicada (ou seja, pós-hepática).

1) Aumento da carga de bilirrubina – hemolítica

• Am Fam Physician. 2002 Fev 15;65(4):599-606.
• Am Soc Hematology. 1959. 16 de junho; 14: 399-408.
• Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2011 Mar;96(2):F84-5. (Doença de Rh)
• J Pediatr. 1979 set;95(3):447-9. (ABO doença hemolítica)
• Lanceta. 2008 Out 18;372(9647):1411-26. (Esferocitose hereditária)
• N Engl J Med. 2001 Fev 22;344(8):581-90.
• Mol Aspects Med. 1996 Abr;17(2):143-70. (Defeitos enzimáticos)
• Pediatra Emergência Cuidados. 2011 set;27(9):884-9.

Hemólise, seja por mecanismos imunes ou não, resulta em níveis maiores de bilirrubina do que a conjugação hepática é capaz de acompanhar. Neste caso, os níveis totais e não conjugados de bilirrubina são aumentados, mas os níveis conjugados permanecem normais. Devido à excessiva decomposição das hemácias, os níveis de hemoglobina podem estar baixos ou normais e a contagem de reticulócitos (eritrócitos imaturos) pode estar elevada. Na hemólise imune, o teste de Coombs é positivo. Causas importantes de hemólise em recém-nascidos incluem:

• Hemólise imune mediada:
  • Incompatibilidade do fator Rh: Rh é um antígeno transportado apenas nos glóbulos vermelhos. A maioria das mulheres é Rh-positiva, porém certas populações têm maior prevalência de mulheres Rh-negativas (ou seja, bascas 30-35%, caucasianas 15%, afro-americanas 8%). Quando uma mulher Rh-negativa transporta um feto Rh-positivo, pode desenvolver anticorpos contra o antigénio Rh nos glóbulos vermelhos do feto que entram na circulação materna durante a gravidez de vez em quando ou durante o parto. Estes anticorpos anti-Rh maternos atravessam a placenta e induzem lise dos glóbulos vermelhos do feto no útero e/ou no período pós-parto. Com o uso da imunoglobulina Rho(D), o risco de sensibilização materna (produção de anticorpos) é substancialmente reduzido. No útero, a sensibilização de Rh pode levar a hidrops fetalis.
  • incompatibilidade ABO: Como Rh, A e B são dois grandes antígenos da membrana eritrócita. Se uma mãe carrega um feto cujos eritrócitos contêm um antígeno estranho ao seu sistema imunológico (por exemplo, se a mãe for do tipo sanguíneo O , e o feto for A, B ou AB), ela pode desenvolver anticorpos para esses antígenos, que atravessarão a placenta. Hemólise devido a esses anticorpos geralmente não é problemática no útero, mas pode causar hiperbilirrubinemia significativa no período recém-nascido.
• Defeitos da enzima hemácia: Estes são causados por um defeito na formação de hemácias.
  • deficiência de G6PD: enzimopatia ligada ao X devido a deficiência da enzima na produção de NADPH. Este defeito torna as hemácias mais vulneráveis à lisagem sob estresse oxidativo.
  • Deficiência de kinase piruvada: Uma deficiência desta enzima previne a formação de ATP, causando morte celular e hemólise.
• Defeitos da membrana das hemácias: Na esferocitose hereditária e eliptocitose, o baço reconhece estas hemácias como anormais e assim destrói as células deformadas.
• Hemoglobinopatias: Talassemia e doença falciforme envolvem a produção de cadeias anormais de globina que destroem a hemácia.

2) Aumento da carga de bilirrubina – não hemolítica

• Am Fam Physician. 2002 Fev 15;65(4):599-606.
• Clin Perinatol. 1987 Mar;14(1):89-107. (Icterícia do leite materno)
• J Pediatr. 1982 Oct;101(4):594-9. (Policitemia)

As causas não hemolíticas são diversas, e incluem quebra de sangue extravascular, policitemia e circulação enterohepática exagerada. Em processos não-hemolíticos, é esperada uma contagem normal de reticulócitos e um nível normal ou aumentado de hemoglobina. Um grande volume de sangue extravasado é a exceção, onde pode ser observado aumento de reticulócitos e diminuição da hemoglobina.

• Sangue extravascular: Exemplos incluem hematomas extensos desde o nascimento, cefalohematoma ou hematoma subgaleal, ou sangue engolido.
• Policitemia: Definido como hematócrito (percentagem de volume de hemácias no sangue) superior a 65%. Das muitas etiologias, as mais comuns são transfusão eritrocitária (transfusão fetal-materna, pinçamento tardio do cordão ou transfusão de gêmeos) e aumento da eritropoiese intra-uterina geralmente causada por insuficiência placentária e/ou hipoxia intra-uterina crônica (por exemplo, por pré-eclâmpsia ou consumo materno pesado de cigarros).
• Circulação enterohepática exagerada: Uma causa comum é a icterícia do leite materno (ver abaixo), porém outras causas menos prováveis são estados de doença como fibrose cística, estenose pilórica e doença de Hirschsprung.

3) Conjugação de bilirrubina diminuída/impressionada

• Am Fam Physician. 2002 Fev 15;65(4):599-606.
• Clin Perinatol. 1987 Mar;14(1):89-107. (Icterícia do leite materno)
• Lanceta. 1986 Mar 22;1(8482):644-6. (Icterícia do leite materno)
• Paediatr Child Health. 2007 maio;12(5):401-18. (Link alternativo)
• Pediatr Rev. 2006 Dez;27(12):443-54.
• N Engl J Med. 1995 Nov 2;333(18):1171-5. (Síndrome de Gilbert)
• J Perinat Med. 2002;30(2):166-9. (síndrome de Gilbert)

• Hiperbilirrubinemia fisiológica: Este processo normal ocorre quando o fígado neonatal não é capaz de conjugar a quantidade de bilirrubina que está sendo produzida. O nível total de bilirrubina geralmente atinge o pico no 3º dia de vida com valores de 86-103 umol/L e depois diminui lentamente na primeira semana.
• Sindromes Crigler-Najjar tipo 1 e 2: Estas raras síndromes são causadas por mutações autossômicas recessivas que resultam em deficiência total de UDP-glucoroniltransferase (tipo 1), ou atividade significativamente reduzida (tipo 2).
• Síndrome de Gilbert: Causada apenas por uma leve redução da atividade de UDP-glucoroniltransferase, a síndrome de Gilbert é uma condição benigna e pode se manifestar apenas como icterícia sutil durante períodos de doença ou estresse, podendo exacerbar a icterícia neonatal.
• Hipotireoidismo congênito: O hipotiroidismo causa diminuição da taxa de conjugação da bilirrubina, retarda a motilidade intestinal e prejudica a alimentação, tudo contribuindo para a icterícia.
• Icterícia de amamentação: Os lactentes que são amamentados recebem apenas pequenos volumes de colostro nos primeiros dias de vida, o que leva à desidratação e ao aumento da ingestão de bilirrubina conjugada pelo intestino, o que piora a hiperbilirrubinemia. Os bebês amamentados geralmente perdem 6-8% do peso ao nascer no terceiro dia de vida.
  • Bebês amamentados têm maior risco de desenvolver hiperbilirrubinemia do que os que são alimentados por fórmulas, entretanto, os benefícios comprovados da amamentação superam substancialmente os riscos de hiperbilirrubinemia, e assim devem continuar se possível.
• Icterícia do leite materno: Distinta da icterícia mamária, a icterícia do leite materno desenvolve-se na segunda semana de vida, dura mais do que a icterícia fisiológica, e não tem outra causa identificável. A fisiopatologia não é bem compreendida, mas pensa-se que substâncias no leite materno, tais como beta-glucuronidases e ácidos gordos não esterificados, podem inibir o metabolismo normal da bilirrubina (e.g. via não conjugação e reabsorção da bilirrubina conjugada excretada na bile).

4) Excreção de bilirrubina deficiente

• Scand J Surg. 2011;100(1):49-53. (Atresia biliar)
• Mundo J Gastroenterol. 2014 Jul 28;20(28):9418-26. (Colestase)
• Pediatr Rev. 2011 Aug;32(8):341-9.

Anatomias ou processos de doenças que impedem que a bilirrubina seja normalmente excretada na bílis podem causar uma hiperbilirrubinemia conjugada, definida como >17 umol/L se o total for 85.6umol/L ou menos, ou um componente conjugado >20% do total, se o total for maior que 85,6umol/L.

• Obstrução biliar (atresia biliar, cálculos biliares, neoplasia, anomalias do canal biliar): A atresia biliar é a causa mais comum de obstrução biliar no recém-nascido, sendo responsável por 40-50% dos casos. Esta pode ser congénita (~15-20%) e está associada a outras anomalias. A forma adquirida é mais comum, e a fisiopatologia não foi completamente elucidada. Uma hipótese é a presença de uma resposta inflamatória pós-inflamatória que afeta os canais biliares intra e extra-hepáticos, com cicatrizes pós-inflamatórias e obliteração dos canais. Os lactentes com atresia biliar necessitam de um procedimento de Kasai (portoenterostomia). Um terço dos pacientes vai necessitar de transplante hepático. As anomalias dos ductos biliares incluem síndrome de Alagille, síndrome de Caroli, cisto coledochal e outras entidades raras.
• Infecção: Sepse, meningite, infecções por TORCH e outras podem todas causar problemas hepáticos. A disfunção hepática perturba o fluxo biliar normal dos hepatócitos através da árvore biliar até ao duodeno (isto é, colestase). O citomegalovírus (CMV) é uma das causas infecciosas mais comuns de colestase neonatal.
• Anormalidades cromossômicas (incluindo síndrome de Turner, trissomia do cromossomo 18, trissomia do cromossomo 21): Certas anormalidades cromossômicas estão associadas a uma escassez de ductos biliares intra-hepáticos, resultando em colestase. A colestase diminui o fluxo biliar e a excreção, e permite que a bilirrubina conjugada seja reabsorvida na corrente sanguínea.
• Desordens metabólicas: Uma longa lista de erros inatos do metabolismo pode causar colestase.

Apresentação

• Am Fam Physician. 2002 Fev 15;65(4):599-606.
• Clin Perinatol. 2013 Dez;40(4):679-88.
• CMAJ. 2015 mar 17;187(5):335-43.
• Semin Fetal Neonatal Med. 2015 Fev;20(1):6-13.

Os sinais mais notáveis de hiperbilirrubinemia são icterícia e icterícia escleral. A icterícia refere-se ao amarelecimento da pele, que pode ser observado através do branqueamento da pele com pressão digital. Isto deve ser feito de forma centralizada e em vários níveis, já que a icterícia se desenvolve de forma cefalocaudal. Grosso modo, foram observados os seguintes níveis séricos para correlacionar com os achados clínicos:

• 34-51 umol/L – icterícia escleral
• 68-86 umol/L – icterícia na face
• 258 umol/L – icterícia da face ao umbigo, tórax superior 171 umol/L, abdômen 205 umol/L
• 340 umol/L – icterícia da cabeça aos pés (palmas das mãos e plantas dos pés >257umol/L)

No entanto, a avaliação da icterícia pela aparência da pele é imprecisa, especialmente em bebês de pele mais escura, e a bilirrubinemia sérica deve ser medida para avaliar a hiperbilirrubinemia.

Infantes não apresentam sintomas de hiperbilirrubinemia leve, mas com níveis mais altos ocorrem sinais e sintomas de toxicidade, e estão relacionados com o grau de comprometimento do sistema nervoso central (SNC). A albumina liga a bilirrubina não conjugada no sangue, e níveis elevados excedem a capacidade de transporte da albumina. A bilirrubina não conjugada é lipossolúvel e atravessa a barreira hemato-encefálica, causando danos aos neurônios. Os gânglios basais são preferencialmente afetados, mas os nervos cranianos, as vias auditivas central e periférica e visual, o hipocampo, diencéfalo, núcleos subtalâmicos, cérebro médio e cerebelo podem estar todos envolvidos. A toxicidade do SNC tem fases agudas e crônicas.

A encefalopatia bilirrubínica aguda (ABE) desenvolve-se no momento da hiperbilirrubinemia grave. Nos estágios iniciais da ABE, os lactentes apresentam sonolência, hipotonia leve e má sucção. Ouve-se um grito agudo. Sem tratamento, pode progredir para estupor ou coma profundo, convulsões, apneia e aumento do tônus (retrocollis-opisthotonus ).

Kernicterus refere-se aos efeitos a longo prazo da toxicidade da bilirrubina. Este termo foi inicialmente usado para descrever o achado histológico da coloração da bilirrubina dos gânglios basais, que geralmente ocorre em níveis totais de bilirrubina de 425-510umol/L, mas agora também é usado como sinônimo de encefalopatia bilirrubínica crônica. Os sintomas do kernicterus incluem distonia, paralisia cerebral coreoatotóide, anormalidades do olhar e perda auditiva neurossensorial. Estes geralmente se desenvolvem durante o primeiro ano após o nascimento. A parcimónia da função cognitiva é altamente debatida.

Tabela 1: Mecanismo de Apresentação de Sinais e Sintomas baseado no Processo da Doença

Diagnóstico

• Sou Médico da Família. 2002 Fev 15;65(4):599-606.
• CMAJ. 2015 Mar 17;187(5):335-43.
• Paediatr Child Health. 2007 maio;12(5):401-18. (Link alternativo)

Como discutido acima em ‘Apresentação’, sinais clínicos de icterícia não são uma medida confiável do nível de bilirrubina devido a diferenças na cor da pele, atrasos na deposição dérmica e variabilidade interobservador. Ao invés da avaliação clínica, os valores laboratoriais devem ser avaliados.

• Medição transcutânea da bilirrubina fornece informações mais precisas do que a avaliação clínica. Isto é feito através de um dispositivo (por exemplo, Konica Minolta Drager Air-Shields JM-103 ou o BiliChek) que mede a quantidade de cor amarela no tecido subcutâneo, convertendo-a numa estimativa do nível total de bilirrubina sérica. Este é um teste não invasivo que pode ser feito à beira do leito e, portanto, pode ser uma ferramenta útil para determinar se a medição do soro é necessária. Entretanto, a maioria dos centros canadenses não utiliza este método; ele pode não ser confiável após fototerapia, ou com mudanças na cor ou espessura da pele.
• As medidas da bilirrubina total sérica (TSB) são o melhor método para prever a hiperbilirrubinemia grave. Estas devem ser cronometradas, traçadas e analisadas em um nomograma baseado na idade gestacional do bebê e fatores de risco para desenvolver hiperbilirrubinemia grave (Figuras 1 e 2).
• A TSB do cordão umbilical também pode ser medida, e deve ser enviada para avaliação ao nascimento se a mãe não foi testada para os tipos de sangue ABO e Rh.

Tela

A primeira medição da bilirrubina sérica deve ocorrer entre 24-72h de vida, ou antes, se for observada icterícia visível. Este valor inicial de triagem é plotado em um nomograma preditivo que determina o risco e especifica as ações recomendadas com base nesta zona de risco, idade gestacional e quaisquer fatores de risco para o desenvolvimento de icterícia grave (Figura 1). As acções recomendadas incluem o grau de monitorização necessário, e quando é aconselhável repetir um nível sérico.

A bilirrubina sérica é então plotada no nomograma para o início da fototerapia (Figura 2), que também é estratificada pelo risco. Neste nomograma, o limiar de tratamento depende da idade gestacional e dos factores de risco. Os lactentes com maior risco de desenvolver hiperbilirrubinemia grave são tratados com níveis mais baixos de bilirrubina.

Red flags for pathologic jaundice

• Indice nas primeiras 24 horas
• Concentração total de bilirrubina em ascensão rápida (>86umol/L/dia)
• Idade gestacional jovem
• Filme anterior com icterícia
• Maturamento significativo
• Indice persistente por mais de 23 semanas
• Etnia asiática oriental

Destes factores de risco, Os irmãos anteriores com hiperbilirrubinemia grave têm a maior razão de probabilidade.

Num bebé com icterícia, a bilirrubinémia total e conjugada deve ser medida através de uma amostra de sangue capilar ou venoso. Com frequência, também é obtido um hemograma completo para avaliar o hematócrito e a hemoglobina. História detalhada, incluindo histórico familiar, pré-natal e de nascimento, assim como um exame físico completo devem ser feitos. Em conjunto, essas informações ajudam a formular um diagnóstico diferencial, no qual qualquer investigação adicional é baseada.

Um exame adicional para hiperbilirrubinemia pode incluir:

• Teste de Coombs em bebês com risco de isoimunização de Rh ou ABO.
• Avaliações para septicemia, infecção congênita
• Proteção de distúrbios metabólicos
• Estudos de tireóide
• Blood esfregaço para morfologia celular se o histórico sugerir um defeito nos glóbulos vermelhos

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• Hemoglobina electroforese pode ser considerada para investigar a hemoglobinopatia
• G6PD pode ser considerada se a etnia ou o histórico familiar confere maior risco de deficiência de G6PD (embora um teste de X-ligado à desordem recessiva, As mulheres heterozigotas podem ter ~50% dos seus glóbulos vermelhos deficientes devido à inactivação aleatória do cromossoma X).

Um achado de hiperbilirrubinemia conjugada é sempre patológico, e a gastroenterologia pediátrica +/- encaminhamento cirúrgico é aconselhado para um trabalho especializado das possíveis etiologias.

Tratamento

• Am Fam Physician. 2002 Fev 15;65(4):599-606.
• CMAJ. 2015 Mar 17;187(5):335-43.
• Pediatria. 2011 abr;127(4):680-6. (IVIG)
• Pediatria. 2004 Jul;114(1):e130-53.
• Pediatria. 1985 Fev;75(2 Pt 2):393-400. (Fototerapia)

O tratamento depende da gravidade da hiperbilirrubinemia, sua etiologia e o risco de desenvolver complicações neurológicas graves.

Fototerapia

O principal tratamento da hiperbilirrubinemia é a fototerapia. A fototerapia nas primeiras 24-36 horas de vida é eficaz na diminuição das taxas de transfusão de trocas (ver abaixo) e na prevenção da progressão para hiperbilirrubinemia grave em bebês com níveis moderadamente elevados.

Mecanismo: A fototerapia envolve a exposição da pele a comprimentos de onda azuis de luz. Nesta frequência, a luz induz uma alteração conformacional da bilirrubina não conjugada lipossolúvel depositada na pele e tecidos subcutâneos, tornando-a solúvel em água. Esta forma de bilirrubina pode então ser excretada na bílis e urina sem necessidade de ser conjugada por hepatócitos.

Indicações para iniciar e parar o tratamento: A fototerapia é iniciada com base no risco individual de desenvolver uma hiperbilirrubinemia grave. Em bebês de baixo risco o limiar para iniciar a fototerapia é a bilirrubina total sérica acima do percentil 95 (ver Figura 2, um nomograma emitido pela Sociedade Canadense de Pediatria). O tratamento deve ser interrompido quando a bilirrubina total estiver abaixo do limiar de tratamento.

Fototerapia é normalmente capaz de diminuir a bilirrubina em 17-34 umol/L dentro de 4-6 horas. Se os níveis continuarem a subir sem melhoria da fototerapia intensiva (definida como pelo menos 30µW/cm2 por nm medida na pele do bebé abaixo do centro da fototerapia, em comparação com a fototerapia convencional de menor intensidade), a transfusão de troca pode ser indicada (ver abaixo). Neste cenário, a transferência para uma unidade de Cuidados Intensivos Neonatais de Nível III é indicada.

• Fototerapia é geralmente bastante segura e as complicações são muito raras, mas incluem queimaduras, danos na retina, instabilidade termorregulatória, fezes soltas, desidratação, erupção cutânea e bronzeamento da pele.
• Fototerapia não deve ser usada em bebês com hiperbilirrubinemia conjugada, já que a excreção é o problema e não a conjugação. Nestes casos ocorre a “síndrome do bronze bebé”.

Transfusão de troca

Em uma transfusão de troca, são removidas alíquotas do sangue do bebé e são transfundidas quantidades iguais de sangue total do doador. Este processo visa a remoção da bilirrubina no soro, bem como dos glóbulos vermelhos parcialmente hemolisados e revestidos de anticorpos. Este tratamento é considerado em bebês com concentração total de bilirrubina entre 375 umol/L e 425 umol/L, sem resposta à fototerapia intensiva, na presença de anemia grave ou doença hemolítica ou aumento rápido da bilirrubina total (> 17umol/L em menos de 6 horas). Ver Figura 3, um nomograma para tratamento com transfusão de troca.

• Todos os lactentes que apresentem sintomas e sinais de ABE devem receber transfusão de troca imediata.
• Exames adicionais (como mencionado acima, em ‘Diagnóstico’) devem ser concluídos antes da transfusão de troca, uma vez que quaisquer exames de sangue para condições metabólicas, análise cromossômica, etc. não serão válidos após a transfusão.
• A transfusão de troca está associada a morbidade significativa. Complicações incluem embolia aérea, vasoespasmo, infarto, infecção e morte.

Intervenções farmacológicas

Imunoglobulina G intravenosa (IVIG) pode ser usada na doença hemolítica de Rh e ABO, e tem sido demonstrado que reduz significativamente a necessidade de transfusão de troca. Pode haver múltiplos mecanismos envolvidos, mas o principal é a inibição competitiva dos anticorpos indutores de hemólise.

Agora não há outras intervenções farmacológicas que demonstraram melhorar a hiperbilirrubinemia e reduzir a progressão para transfusão de troca e/ou ABE.

Outros

A amamentação deve continuar, com suporte de lactação conforme necessário. A interrupção da amamentação, apesar do seu potencial para exacerbar a hiperbilirrubinemia, não está associada a resultados adversos. Interromper o aleitamento materno está, no entanto, associado a taxas acentuadamente reduzidas de continuação da amamentação após 1 mês.

Apenas os lactentes com maior risco de necessitarem de transfusão de troca devem receber líquidos suplementares, seja por via oral (fórmula) ou intravenosa (D10W).