Pembrolizumab

Pembrolizumab foi inventado pelos cientistas Gregory Carven, Hans van Eenennaam e John Dulos na Organon, após o que trabalharam com o Conselho de Tecnologia Médica (que se tornou LifeArc) a partir de 2006, para humanizar o anticorpo; a Schering-Plough adquiriu a Organon em 2007, e a Merck & Co. adquiriu a Schering-Plough dois anos mais tarde. Carven, van Eenennaam e Dulos foram reconhecidos como Inventores do Ano pela Intellectual Property Owners Education Foundation em 2016.

O programa de desenvolvimento do pembrolizumab foi visto como de alta prioridade na Organon, mas baixa na Schering e posteriormente na Merck. No início de 2010, a Merck encerrou o desenvolvimento e começou a se preparar para sair da licença. Mais tarde, em 2010, cientistas da Bristol Myers Squibb publicaram um artigo no The New England Journal of Medicine mostrando que seu inibidor de ponto de controle, o ipilimumab (Yervoy) tinha mostrado forte promessa no tratamento do melanoma metastático e que um segundo inibidor de ponto de controle da Bristol-Myers Squibb, o nivolumab (Opdivo) também era promissor. Naquela época, a Merck tinha pouco comprometimento ou experiência em oncologia ou imunoterapia, mas entendeu a oportunidade e reagiu fortemente, reativando o programa e arquivando seu IND até o final de 2010. Como exemplo, Martin Huber era uma das poucas pessoas sênior da Merck com forte experiência no desenvolvimento de medicamentos para câncer de pulmão, mas tinha sido promovido à gerência sênior e não estava mais envolvido no desenvolvimento de produtos. Ele deixou seu papel de liderar o desenvolvimento clínico do pembrolizumab para câncer de pulmão.

Os cientistas da empresa defenderam o desenvolvimento de um diagnóstico companheiro e limitar os testes do medicamento apenas a pacientes com biomarcadores mostrando que eles provavelmente responderiam, e receberam a concordância da gerência. Algumas pessoas, incluindo acionistas e analistas, criticaram essa decisão por limitar o tamanho potencial do mercado para o medicamento, enquanto outros argumentaram que ela aumentava as chances de provar que o medicamento funcionaria e tornaria os testes clínicos mais rápidos. (Os ensaios precisariam de menos pacientes por causa da probabilidade de maior tamanho do efeito). Movimentar-se rapidamente e reduzir o risco de fracasso foi essencial para alcançar a Bristol-Myers Squibb, que tinha uma vantagem aproximada de cinco anos sobre a Merck. A fase I do estudo começou no início de 2011, e Eric Rubin, que estava a realizar o ensaio do melanoma, defendeu e conseguiu ganhar a expansão do ensaio até atingir cerca de 1300 pessoas. Este foi o maior estudo Fase I já realizado em oncologia, com os pacientes divididos aproximadamente entre melanoma e câncer de pulmão.

Em 2013, a Merck discretamente solicitou e ganhou uma designação terapêutica revolucionária para o medicamento. Esta via regulatória era nova na época e não foi bem compreendida. Uma de suas vantagens é que a FDA dos EUA realiza reuniões mais frequentes com os desenvolvedores de medicamentos, reduzindo o risco de os desenvolvedores cometerem erros ou mal-entendidos entre as expectativas dos reguladores e o que os desenvolvedores querem fazer. Este foi o primeiro uso da designação pela Merck e a redução do risco regulatório foi uma das razões pelas quais a administração estava disposta a colocar recursos da empresa em desenvolvimento.

Em 2013, o nome Adopted Name (USAN) dos Estados Unidos foi alterado de lambrolizumab para pembrolizumab. Naquele ano foram publicados resultados de ensaios clínicos em melanoma avançado no The New England Journal of Medicine. Este foi parte do grande ensaio Fase I NCT01295827.

Em 4 de Setembro de 2014, a Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) aprovou o pembrolizumab no âmbito do Programa de Desenvolvimento Fast Track. É aprovado para uso após tratamento com ipilimumab, ou após tratamento com ipilimumab e um inibidor de BRAF em pacientes com melanoma avançado que carregam uma mutação de BRAF.

As de 2015, os únicos medicamentos PD-1/PD-L1 com alvo no mercado eram pembrolizumab e nivolumab, com desenvolvimentos clínicos na classe de medicamentos recebendo cobertura no The New York Times.

Até abril de 2016, a Merck solicitou a aprovação para comercializar o medicamento no Japão e assinou um acordo com a Taiho Pharmaceutical para co-promocioná-lo lá.

Em julho de 2015, o pembrolizumab recebeu aprovação de comercialização na Europa.

Em 2 de outubro de 2015, a FDA dos EUA aprovou o pembrolizumab para o tratamento do câncer de pulmão metastático de células não pequenas (NSCLC) em pacientes cujos tumores expressam PD-L1 e que falharam no tratamento com outros agentes quimioterápicos.

Em Julho de 2016, a FDA dos EUA aceitou para revisão prioritária uma aplicação para o carcinoma escamoso de cabeça e pescoço metastásico (HNSCC) após uma quimioterapia à base de platina. Concederam aprovação acelerada ao pembrolizumabe como tratamento para pacientes com carcinoma recidivante ou metastático (HNSCC) (“independentemente da coloração PD-L1”) após a progressão de uma quimioterapia à base de platina, com base nas taxas de resposta objetiva (ORR) no estudo Fase Ib KEYNOTE-012 em agosto do mesmo ano. A aprovação total dependeu dos resultados do estudo de Fase III KEYNOTE-040 (NCT02252042), que decorreu até Jan 2017.

Em Maio de 2017, o pembrolizumab recebeu uma aprovação acelerada da FDA dos EUA para ser utilizado em qualquer tumor sólido não detectável ou metastático com deficiências de reparação da incompatibilidade do ADN ou com um estado de instabilidade microsatélite elevado (ou, no caso do cancro do cólon, tumores que tenham progredido após a quimioterapia). Esta aprovação marcou o primeiro caso em que a FDA aprovou a comercialização de um medicamento baseado apenas na presença de uma mutação genética, sem limitação do local do câncer ou do tipo de tecido em que ele se originou. A aprovação foi baseada num ensaio clínico de 149 pacientes com cancros deficientes de reparação por micro-satélite de alta instabilidade ou de má compatibilidade, que se inscreveram num dos cinco ensaios de um só braço. Noventa pacientes tinham câncer colorretal, e 59 pacientes tinham um dos outros 14 tipos de câncer. A taxa de resposta objetiva para todos os pacientes foi de 39,6%. As taxas de resposta foram semelhantes em todos os tipos de câncer, incluindo 36% em câncer colorretal e 46% em todos os outros tipos de tumor. Notavelmente, houve 11 respostas completas, com as respostas parciais restantes. As respostas duraram pelo menos seis meses em 78% das pessoas que responderam. Como o ensaio clínico foi bastante pequeno, a Merck é obrigada a realizar mais estudos pós-comercialização para garantir que os resultados sejam válidos. O pembrolizumabe recebeu a designação de medicamento órfão para SCLC em outubro de 2017.

Em junho de 2018, a FDA dos EUA aprovou o pembrolizumabe para uso tanto em câncer cervical avançado para pacientes com PD-L1 positivo quanto para o tratamento de pacientes adultos e pediátricos com linfoma mediastinal primário refratário de células B grandes (PMBCL), ou que tenham recaído após duas ou mais linhas de terapia anteriores.

Em agosto de 2018, a FDA dos EUA atualizou as informações de prescrição do pembrolizumab atezolizumab para exigir o uso de um teste de diagnóstico de companheiro aprovado pela FDA para determinar os níveis de PD-L1 no tecido tumoral de pacientes com câncer urotelial local avançado ou metastático que são elegíveis para cisplatina. Em 16 de agosto de 2018, a FDA aprovou o ensaio Dako PD-L1 IHC 22C3 PharmDx (Dako North America, Inc.) como um diagnóstico companheiro para selecionar pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático que são cisplatina inelegíveis para tratamento com pembrolizumab. O ensaio 22C3 determina a expressão do PD-L1 usando um escore positivo combinado (CPS) avaliando a coloração PD-L1 em células tumorais e imunes. A partir de agosto de 2018, o pembrolizumabe é indicado para o tratamento daqueles com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático que não são elegíveis para quimioterapia com cisplatina e cujos tumores expressam PD-L1 conforme determinado por um teste aprovado pela FDA, ou em pacientes que não são elegíveis para qualquer quimioterapia com platina, independentemente do status de PD-L1.

Em Novembro de 2018, a FDA americana concedeu uma aprovação acelerada ao pembrolizumabe para aqueles com carcinoma hepatocelular (HCC) que tenham sido previamente tratados com sorafenibe.

Em Fevereiro de 2019, a FDA americana aprovou o pembrolizumabe para o tratamento adjuvante de pacientes com melanoma com envolvimento do(s) gânglio(s) linfático(s) após a ressecção completa. A FDA concedeu a designação de medicamento órfão ao pedido.

Em junho de 2019, a FDA dos EUA concedeu aprovação acelerada ao pembrolizumabe para aqueles com câncer de pulmão pequeno metastático (SCLC) com progressão da doença em ou após quimioterapia à base de platina e pelo menos uma outra linha de terapia prévia, e a FDA aprovou o pembrolizumabe para o tratamento de primeira linha de pacientes com carcinoma escamoso de cabeça e pescoço metastático ou recorrente não previsível (HNSCC). O pembrolizumabe foi aprovado para uso em combinação com platina e fluorouracil (FU) para todos os pacientes e como agente único para pacientes cujos tumores expressam PD-L1 (Combined Positive Score ≥1), como determinado por um teste aprovado pela FDA. A FDA também expandiu o uso pretendido para o kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx para incluir o uso como um dispositivo de diagnóstico complementar para selecionar pacientes com HNSCC para tratamento com pembrolizumab como um agente único.

Em julho de 2019, o FDA aprovou o pembrolizumab para pacientes com carcinoma espinocelular do esôfago (ESCC) recorrente, localmente avançado ou metastático, cujos tumores expressam PD-L1 (Pontuação Positiva Combinada ≥10), conforme determinado por um teste aprovado pelo FDA, com progressão da doença após uma ou mais linhas prévias de terapia sistêmica. O FDA também aprovou um novo uso do kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx como dispositivo diagnóstico companheiro para a seleção de pacientes para a indicação acima.

Em junho de 2020, o FDA aprovou o pembrolizumab como monoterapia para o tratamento de pacientes adultos e pediátricos com tumores sólidos com carga mutacional tumoral elevada (TMB-H) não detectáveis ou metastáticos, conforme determinado por um teste aprovado pelo FDA, que progrediram após tratamento prévio e que não têm opções de tratamento alternativas satisfatórias.