Paraplegia Espástica Hereditária

HSP causa degeneração das extremidades das vias corticospinais dentro da medula espinhal. As extremidades das fibras mais longas, que fornecem as extremidades inferiores, são afetadas em muito maior extensão do que as fibras para a parte superior do corpo. Embora alguma degeneração das fibras que fornecem os braços ocorra comumente, a maioria das pessoas com HSP não apresenta sintomas nas mãos ou nos braços.

Tráfico de membranas celulares reparado, mais particularmente, o transporte axonal de macromoléculas e organelas, é o mecanismo genético mais bem caracterizado da HSP. Várias proteínas, como a espastina (SPG4) e o atlastin-1 (SPG3A), que formam membranas do retículo endoplasmático ou endossomos, são conhecidas como tais candidatos.

Disfunção mitocondrial é o segundo processo que leva às SPH. Paraplegina (SPG7) é um candidato para o desenvolvimento de tal disfunção. Faz parte da protease m-AAA, um trifosfato de adenosina (ATP) ̶ complexo proteolítico dependente localizado na membrana interna mitocondrial, que controla a qualidade proteica e regula a montagem do ribossomo.

Na maioria dos casos de HSP, o problema primário pode ser a perturbação das extremidades dos axônios longos, com pouca ou nenhuma perda de mielina e nenhuma mielina anormal. Um tipo raro de HSP ligada ao X, entretanto, tem sido associado com uma mutação do gene da proteína mielina. Os pacientes com esta forma de HSP geralmente mostram evidência de anormalidades de mielina, que são conhecidas por afetar a função dos axônios. Embora genes envolvidos com mielinização do sistema nervoso central (SNC) tenham menor probabilidade de estar envolvidos com a HSP do que aqueles associados à estabilidade axonal, esses genes devem ser considerados.

Um estudo de Agosta et al. sugeriram que os vários distúrbios neurológicos designados como HSP compartilham uma cascata neurodegenerativa comum. A ressonância magnética (RM) revelou que, em pacientes com diferentes quadros clínicos, existia um envolvimento semelhante para as vias motoras, de associação e cerebelar da matéria branca e para o cordão cervical, em relação aos controles saudáveis.

Genetics

Atualmente, mais de 80 loci genéticos foram identificados. Existem famílias com pacientes autossômicos dominantes e com pacientes autossômicos recessivos e esporádicos. Em um relatório sobre HSP no Japão, Koh et al afirmaram que genes causadores não puderam ser encontrados em 35% dos pacientes autossômicos dominantes ou em 52% dos pacientes autossômicos recessivos e esporádicos.

A maioria dos casos de HSP pura são autossômicos dominantes, enquanto formas complicadas tendem a ser autossômicas recessivas. Em relação à HSP pura e autossômica dominante, SPG4, SPG3A e SPG6 são responsáveis por 70-80% das famílias.

SPG4 A HSP é a HSP dominante mais comum, representando aproximadamente 40% dos casos. Hazan e colegas descobriram que mutações em um novo gene designado SPG4 (proteína, espastin) são a causa desta desordem. Percepções sobre o fenótipo SPG4 e a função da espastina podem produzir informações úteis relacionadas a hipóteses de degeneração axonal na SPG4 HSP, como instabilidade citoesquelética direta, distribuição mitocondrial anormal e outras conseqüências do transporte axonal anormal.

Uma segunda HSP autossômica dominante (SPG3A) mostra uma ligação com a banda 14q11-q21 e responde por aproximadamente 10% dos casos. Esta também é uma HSP pura. Os sintomas geralmente começam na primeira infância e são frequentemente não progressivos. Os testes genéticos para SPG3A estão comercialmente disponíveis.

Uma terceira HSP autossômica dominante, SPG6, mostra uma ligação com a banda 15q11.1. Os sintomas começam no final da adolescência. Este tipo contém um número de membros afetados que desenvolveram uma deficiência mais grave do que as famílias típicas de HSP com outras ligações. A penetrance é dependente da idade e alta. Outros genes envolvidos nas HSPs autossômicas dominantes são SPG8, SPG10, SPG13, SPG31 e SPG33.

SPG5, SPG7, e SPG11 estão envolvidos nas HSPs autossômicas recessivas. Uma família com HSP pura demonstrou uma ligação à banda 8q12-q13 (SPG5 HSP). SPG7 HSP tem sido ligada a mutações na codificação gênica para paraplegina e responde por cerca de 5% das HSPs autossômicas recessivas. Este tipo de mutação produz tanto fenótipos HSP puros como complicados. Mutações no gene resultam em comprometimento da fosforilação oxidativa.

SPG11 A HSP, que é caracterizada por um corpo caloso fino, é uma forma clinicamente distinta que inclui comprometimento cognitivo e neuropatias axonais graves. Um estudo de Faber et al. indicou que na SPG11 HSP, existe uma vulnerabilidade neuronal seletiva, com envolvimento precoce e disseminado da matéria branca e posterior degeneração da matéria cinzenta restrita, porém progressiva.

A HSP ligada ao X é complexa, mas rara, e a fronteira entre síndromes de HSP pura e complicada é borrada. A SPG1 HSP está ligada a mutações no gene da molécula de adesão celular L1 (L1CAM); estas mutações estão associadas com hidrocefalia, espasticidade, ataxia, retardo mental e polegares adutos.

SPG2 HSP está ligada a uma mutação de duplicação no gene da proteína proteolipídica, que está localizada na banda Xq21-q22. As mutações neste gene também estão relacionadas à complicada HSP ligada ao X e à condição dismielinizante da síndrome de Pelizaeus-Merzbacher. Uma outra forma rara de HSP ligada ao X foi descrita (associada à SPG16). Os indivíduos afetados têm quadriplegia, afasia motora, visão reduzida, retardo mental leve e distúrbio esfincteriano.

Assim, os tipos geneticamente diversos de HSP autossômica dominante (aqueles ligados a 2p, 14q e 15q) parecem ser clinicamente e eletrofisiologicamente semelhantes. Esta observação sugere que os diferentes produtos gênicos anormais podem interagir em uma cascata bioquímica comum que resulta em padrões similares de degeneração neuronal.

A desordem pode ser mais grave na espécie 15q-linked do que na espécie 14q-linked. Em um estudo da espécie com doença ligada ao 14q, apenas 1 paciente precisou de uma cadeira de rodas. Em contraste, 9 dos pacientes acometidos por uma SPH ligada à 15q necessitaram de uma cadeira de rodas (para alguns pacientes, a necessidade começou na década de 40).

As pessoas com SPH autossômica dominante ligada à 2p exibiram (1) a forma prototípica adolescente ou adulto, progressiva e (2) a forma infantil menos comum, relativamente não progressiva. As variações significativas na idade dos pacientes no início dos sintomas e o grau de progressão nessas centenas indicam que o fenótipo completo é influenciado por diferentes mutações no mesmo gene ou pelos efeitos da modificação dos genes.