O que torna a candidíase oral uma infecção recorrente? A Clinical View

Abstract

Infecção Candida oral clássica (candidíase) é uma das infecções comuns da mucosa oral, e o seu tratamento é geralmente frustrante devido à falha ou recorrência do tratamento. Historicamente, a candidíase oral tem sido classificada como doença de doença. O tratamento mal sucedido da candidíase oral pode ser devido a diagnóstico incorreto, falha na identificação (ou correção) do(s) fator(s) predisponente(s) subjacente(s) ou prescrição imprecisa de agentes antifúngicos. A incapacidade de tratar adequadamente a candidíase oral levará à persistência da célula fúngica na cavidade oral e, portanto, à recorrência da infecção. O profissional de saúde oral deve estar atento a estas cavidades de queda, a fim de controlar com sucesso a candidíase oral.

1. Introdução

Colonização candidal oral e candidíase têm recebido recentemente maior atenção tanto dos profissionais de saúde quanto dos pesquisadores, particularmente após o surgimento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e o uso disseminado de antibióticos de amplo espectro e terapia imunossupressora. O gênero Candida compreende mais de 150 espécies que estão amplamente disseminadas no meio ambiente. Saber que a maioria das espécies não pode viver à temperatura do corpo humano explica porque a cavidade oral é colonizada com apenas um número limitado de espécies de Candida.

As espécies de Candida constituem parte da flora comensal inofensiva oral em cerca de 2-70% da população em geral, mas é responsável por causar infecção se as barreiras imunológicas do hospedeiro forem quebradas tanto a nível local como sistémico . Candida albicans é a espécie amplamente responsável pela candidíase oral, que é a infecção fúngica humana mais comum, especialmente na infância e nos idosos. Não é raro encontrar uma recorrência da infecção candidata oral após algum tempo de instituição da terapia antifúngica, o que constitui uma frustração e decepção tanto para o clínico como para o paciente. Um estudo estimou que cerca de 20% dos pacientes com candidíase oral apresentam recidiva da infecção e em cerca de 30% das recidivas o segundo isolado foi diferente do responsável pelo primeiro episódio de infecção. Isto levanta a questão se a “recorrência” é uma segunda infecção ou devido a células Candida “persistentes”.

Se a infecção candidíase oral superficial não foi bem tratada em imunossupressão severa, o paciente pode tornar-se suscetível à propagação esofágica da infecção ou à candidemia sistêmica potencialmente letal . Portanto, é essencial que a infecção candidal oral seja diagnosticada com precisão e tratada adequadamente para evitar sua recorrência ou disseminação sistêmica. Este trabalho está discutindo os vários motivos que facilitam a recorrência ou falha no tratamento da candidíase oral.

2. Candida oral “Carriage” versus “Infection”

O mero isolamento de qualquer uma das espécies de Candida da cavidade oral de um sujeito sem a presença de sinais e sintomas clínicos de infecção é descrito como “Candida carriage”. Os estudos epidemiológicos demonstraram que espécies limitadas de Candida foram capazes de colonizar a boca (e outras superfícies corporais como pele, vagina e mucosa gastrointestinal) do ser humano. As espécies comumente isoladas são Candida albicans, C. glabrata, C. tropicalis e C. krusei e, em menor extensão, C. lusitaniae, C. dubliniensis, C. kefyr, C. guilliermondii, C. parapsilosis, e C. lipolytica . Apenas os três primeiros são comumente isolados de infecções clínicas orais. Candida albicans é a espécie mais encontrada em sujeitos de saúde e infecções. O gênero Candida é um grupo altamente heterogêneo de fungos semelhantes a leveduras que diferem marcadamente em sua composição bioquímica, morfológica e genética. Isto explica as diferenças na sua capacidade de provocar a infecção. No entanto, ainda não é claro porque apenas alguns indivíduos se tornam “portadores” e com um número de colónias muito variável, apesar de as espécies de Candida estarem distribuídas de forma omnipresente na natureza. Da mesma forma, o que determina que certas espécies colonizem preferencialmente a cavidade oral ainda não é determinado com precisão.

A adesão candidata à mucosa oral tem sido há muito reconhecida como o passo essencial no processo de colonização e infecção. Este processo de adesão é complexo e multifactorial. O fato de que tanto a superfície celular Candida quanto a epitelial estão carregadas negativamente significa que existem forças repulsivas que retardam sua adesão. No entanto, existem outras forças atractivas como as forças de Lifshitz-van der Waals, as interacções hidrofóbicas e as forças de movimento Brownianas. A soma destas forças não específicas determinará se a adesão inicial não específica entre as células fúngicas e epiteliais será estabelecida. Após as forças repulsivas terem sido superadas, a aderência das células candidais às células epiteliais é então estabelecida entre “aderências” específicas na superfície da célula fúngica e “ligandos” na superfície da célula epitelial . No entanto, a capacidade de adesão das células Candida é geralmente dependente da concentração e da espécie/estirpe. Além disso, alguns factores ambientais, como a saliva e a interacção com outra flora microbiana, podem afectar esta adesão . A variabilidade destes factores entre os indivíduos pode determinar parcialmente quem se tornará portador de Candida. Uma vez estabelecida a adesão da Candida oral à mucosa oral, então a colonização e o crescimento são obrigatórios para a persistência do organismo na superfície. Subsequentemente, a infecção clínica tornar-se-á evidente quando a integridade do sistema imunitário for violada, quer a nível local quer a nível sistémico, o que constitui factores de risco (factores predisponentes) para a candidíase oral. Embora a C. albicans seja o organismo causador da maioria da candidíase oral, a C. krusei pode causar infecção em pacientes gravemente imunocomprometidos e a C. glabrata em pacientes que recebem radioterapia. Novas espécies, como C. dubliniensis e C. inconspicua, foram reconhecidas em pacientes infectados com HIV .

Na prática clínica, dois testes são essenciais para diagnosticar a candidíase oral. O esfregaço oral obtido da lesão é geralmente cultivado no meio seletivo, por exemplo, o ágar de Sabouraud, e incubado aerobicamente por aproximadamente 48 horas. Isto é combinado com o teste de esfregaço oral e microscopia direta após coloração rápida. A espécie Candida mancha mal por hematoxilina e eosina; portanto, está em uso a coloração com ácido periódico (PAS), Gridley, ou Gomori metenamina prata (GMS). É amplamente aceito clinicamente que a combinação da presença de sinais clínicos sugestivos de candidíase oral com resultados positivos de esfregaço e esfregaço é confirmatória da infecção clínica candidal.

3. Fatores associados à recidiva ou recidiva de candidíase oral

3.1. Falha na identificação do(s)fator(s)predisponente(s)

A transição da Candida comensal inócua para organismos patogênicos pode estar associada com os atributos de virulência do organismo, tais como os evidentes em C. albicans . Entretanto, é geralmente aceito que os fatores do hospedeiro (Tabela 1) são de maior importância crítica no desenvolvimento do estado da doença. Historicamente, isto foi notado pelo antigo médico grego Hipócrates (460-370 AC) que descreveu a candidíase oral como “doença da doença”.”

Um estudo mostrou que cerca de 30% dos médicos admitiam que prescreveriam nistatina para candidíase oral em lactentes a pedido da equipe de enfermagem sem examinar a cavidade oral do paciente ou identificar os fatores de risco . Desde que o diagnóstico clínico inicial estivesse correto, a falha no tratamento dos fatores de risco pode levar à recidiva da infecção. A esse respeito, Gibson et al. relataram 10 pacientes que sofriam de candidíase oral recalcitrante ou recorrente, nos quais a diabetes melito não foi diagnosticada.

Crônicas candidíase hiperplásica tipicamente se apresenta como lesão branca homogênea ou salpicada, comumente na mucosa bucal ou borda lateral da língua. Tem uma forte associação com o tabagismo, além de outros fatores de risco bem conhecidos. A resolução completa parece ser dependente da cessação do tabagismo, além das outras medidas terapêuticas.

Alguns pacientes podem ter mais de um fator predisponente simultaneamente. Portanto, todo o conjunto de fatores predisponentes deve ser considerado no treino de um paciente com candidíase oral. Uma má prática comum é que uma vez identificado um fator predisponente, o dentista pode não acompanhar outros fatores que podem levar a um tratamento insatisfatório e persistência da infecção. Alguns fatores predisponentes ainda estão longe de serem controlados, por exemplo, infecção por HIV, malignidades e uso contínuo de agentes imunossupressores, como em receptores de transplante de órgãos ou pacientes com doenças auto-imunes. O tratamento da candidíase oral nestas situações requer o uso de agentes antifúngicos sistêmicos (fluconazol ou coagrimazol), seguido de terapia antifúngica profilática .

3,2. Diagnóstico errado

Candidíase oral pode ser negligenciada. A língua eritematosa atrófica associada a dor e sensação de ardor (glossite atrófica) podem ser manifestações de deficiência hematínica ou nutricional, como deficiência de vitamina B12, ácido fólico ou ferro, e às vezes podem ser tratadas como tal. Estes sinais e sintomas também têm uma alta probabilidade de ser uma lesão induzida por candidatos (ou seja, candidíase eritematosa aguda). Neste caso, não se espera uma resolução completa sem instituição de terapia antifúngica, além do manejo do estado de deficiência.

Por outro lado, algumas lesões orais diagnosticadas erroneamente como candidíase oral serão tratadas sem sucesso com agentes antifúngicos. Kiat-Amnuay e Bouquot relataram um caso de queratose friccional oral em uma criança amamentada (queratose de amamentação) que foi mal diagnosticada como candidíase e, portanto, não respondeu à terapia antifúngica repetida. É a experiência dos autores que alguns dentistas prescrevem agentes antifúngicos orais para o tratamento de lesões não candidíase, como a língua geográfica ou estomatite afilácea recorrente.

3,3. Erradicação incompleta das células de Candida

A erradicação completa da Candida causadora não só da lesão mas também do reservatório da infecção é parte essencial do tratamento. Por exemplo, a fonte de patógenos na quilite angular associada a candida-associada é comumente o interior da boca. Assim, a erradicação do fungo da lesão clínica através da aplicação de agentes antifúngicos tópicos apenas nos ângulos da boca é um manejo inadequado.

Estomatite de dentadura associada à candida-associação, a superfície adequada da dentadura constitui o reservatório de infecção, onde as células de levedura são aprisionadas nas irregularidades dos materiais de base da dentadura ou de revestimento da dentadura. Portanto, erradicar a levedura da mucosa palatina inflamada sem desinfectar as dentaduras levará à recorrência da infecção. Neste sentido, a dieta e outros factores relacionados com a dentadura devem ser tomados em consideração, tais como uma boa higiene da dentadura e a não utilização de dentaduras de dia e de noite. A menos que o paciente seja educado sobre a higiene e o uso da prótese e que o ajuste adequado da prótese seja mantido, a estomatite recorrerá quando a terapia antifúngica for descontinuada .

3.4. Insuficiente instrução do paciente sobre terapia antifúngica

Nistatina e anfotericina B, os agentes antifúngicos de polietileno que foram desenvolvidos pela primeira vez no final dos anos 50, ainda são a base para o tratamento da candidíase oral. Eles são apresentados em diferentes fórmulas, tais como pastilhas, pastilhas, suspensão, troches, supositórios e comprimidos revestidos. A falta de instruções do paciente sobre o uso do medicamento pode levar a resultados subótimos. Por exemplo, a nistatina e a anfotericina B não são absorvidas do tracto gastrointestinal se tomadas por via oral, mas actuam topicamente. Engolir os comprimidos ou pastilhas, em vez de os sugar ou dissolver na boca, é ineficaz no tratamento da candidíase oral.

Os agentes antifúngicos tópicos têm de ser usados regularmente e por um período prolongado para assegurar a eliminação completa do fungo e a resolução da doença. É regra amplamente aceita clinicamente que o paciente tem que usar a nistatina ou anfotericina B tópica o dobro do tempo necessário para a resolução dos sinais clínicos de infecção. Devido à intolerância ao sabor da nistatina e da anfotericina B e ao período de tratamento relativamente prolongado, a adesão do paciente aos agentes antifúngicos tópicos pode estar comprometida. Não instruir o paciente sobre a duração do tratamento pode levar à interrupção prematura da terapia e subsequente recidiva da infecção.

3,5. Candida Biofilme

Candida está presente na cavidade oral em duas formas distintas, como células planctônicas flutuantes (blastopores, blastoconidia) e/ou em um biofilme organizado. O biofilme é definido como uma comunidade microbiana estruturada que está ligada a uma superfície e rodeada por uma matriz extracelular autoproduzida. Os biofilmes são encontrados aderindo a tecidos vivos, como superfícies mucosas ou abióticos, como dispositivos médicos implantados, cateteres intravasculares e próteses orais. Geralmente, os biofilmes de C. albicans de superfície abiótica estão associados a uma maior resistência aos medicamentos em comparação com as células planctónicas . A menor toxicidade dos antifúngicos clinicamente utilizados, tais como anfotericina B e fluconazol, para as células do biofilme é devida à adsorção de matriz extracelular de drogas e formação de células “persister”. Dois componentes da matriz extracelular, nomeadamente, β-glucan e DNA extracelular, promovem a resistência do biofilme a múltiplos antifúngicos . Os hábitos alimentares podem influenciar a resistência dos fungos nos biofilmes aos agentes antifúngicos, uma vez que os biofilmes em superfícies acrílicas expostas a açúcares mostraram maior contagem de Candida, actividade fosfolipase e aumento da produção de substância da matriz extracelular (actividade metabólica) . Estudos in vivo e ex vivo mostraram que as células planctônicas de Candida apresentam sensibilidade variável aos agentes antifúngicos em comparação com as do biofilme. Embora os C. albicans sejam geralmente susceptíveis a todos os antifúngicos comumente usados quando testados in vitro, sua forma de biofilme é altamente resistente à maioria dos antifúngicos .

Recomenda-se que os antifúngicos azóicos sejam evitados para pacientes que sofrem de infecções orais por leveduras recorrentes devido ao risco de seleção e enriquecimento de cepas resistentes dentro do biofilme. Pelo contrário, as anfotericinas de formulação lipídica e as equinocandinas apresentam uma actividade única contra os biofilmes maduros .

Orofaringeal candidiasis biofilm é mais complexo do que os biofilmes em superfícies abióticas. A camada matriz extracelular da primeira contém flora bacteriana comensal e componentes hospedeiros como neutrófilos e queratina de células epiteliais descamadas. Além disso, a camada de matriz extracelular é abundante em células na extremidade basal do biofilme próximas ao tecido mucoso e em células que invadem o compartimento submucoso; portanto, a terapia antifúngica a longo prazo é necessária.

3,6. Resistência Candida a Agentes Antifúngicos

O recente aumento de candidiases causadas por espécies não-álbicas, particularmente C. glabrata e C. parapsilosis, é atribuído principalmente ao surgimento de resistência após o uso generalizado de agentes antifúngicos na profilaxia e terapia. Este tipo de resistência adquirida tem sido relatada em cepas de C. albicans responsáveis por infecções orais em pacientes HIV-positivos submetidos a repetidos tratamentos azóicos. No entanto, alguns fungos, como a C. Krusei e a C. glabrata, são geneticamente resistentes ao fluconazol , pelo que o azole mais moderno, como o itraconazol, está agora a ser utilizado para infecções com estas espécies. A classe Echinocandin de agentes antifúngicos surgiu recentemente como uma alternativa aos polenos e azóis. Portanto, a identificação precisa da espécie Candida causadora por meio de cultivos e testes de sensibilidade é importante para a seleção apropriada da terapia antifúngica.

4. Conclusões

Obtendo uma história médica completa e realizando o treino apropriado para casos de candidíase oral são obrigatórios para o sucesso do manejo. O tratamento do dentista deve ser conhecido com ação e indicações e doses de agentes antifúngicos. Certos fatores predisponentes são mais difíceis, se não impossíveis, de serem erradicados, o que requer a terapia antifúngica profilática. Além disso, a educação do paciente sobre o uso da terapia antifúngica também é essencial.

Disclosure

Azmi M. G. Darwazeh é Professor do Departamento de Medicina Oral & Cirurgia, Faculdade de Odontologia, Universidade Jordan University of Science & Tecnologia. Tamer A. Darwazeh é cirurgião maxilo-facial.

Conflito de interesses

Os autores declaram que não há conflito de interesses em relação à publicação deste trabalho.