O mecanismo da actividade anti-CTLA-4 e a regulação negativa da activação das células T

A taxa de sobrevivência dos pacientes diagnosticados com melanoma em fase tardia é baixa – apenas 5%-10%. Alistar o sistema imunológico na luta contra cancros como o melanoma poderia ajudar a melhorar o prognóstico destes pacientes. Dados têm mostrado que as proteínas dos melanócitos são bons alvos para a terapia baseada no sistema imunológico nesta doença. No entanto, a auto-tolerância, que se desenvolve para inibir o ataque auto-imune, torna esta estratégia difícil. Duas proteínas na superfície das células T – CD28 e o antígeno linfocitário T citotóxico 4 (CTLA-4) – desempenham papéis importantes na regulação da activação imunitária e tolerância. O CD28 fornece sinais modulatórios positivos nos estágios iniciais de uma resposta imune, enquanto a sinalização CTLA-4 inibe a ativação das células T, particularmente durante fortes respostas das células T. O bloqueio do CTLA-4 usando a terapia de anticorpos monoclonais anti-CTLA-4 tem grande apelo porque a supressão de sinais inibidores resulta na geração de uma resposta de células T antitumoral. Tanto os dados clínicos como pré-clínicos indicam que o bloqueio do CTLA-4 resulta na ativação direta das células efetoras CD4+ e CD8+, e a terapia com anticorpos monoclonais anti-CTLA-4 mostrou ser promissora em vários tipos de cânceres, particularmente no melanoma. Curiosamente, a ocorrência de eventos adversos entre doentes tratados com o bloqueio CTLA-4 ajuda a esclarecer o mecanismo de acção dos anticorpos monoclonais anti-CTLA-4. A maioria dos eventos adversos envolve toxicidade imunológica para a pele e o trato gastrointestinal. A toxicidade gastrointestinal principal desenvolve-se em até 21% dos doentes tratados, e enquanto uma resposta objectiva ocorre em aproximadamente 36% dos doentes com melanoma que desenvolvem enterocolite com tratamento, uma resposta objectiva é encontrada em apenas 11% dos doentes que não experimentam esta reacção adversa.