O Elfo Mental

Medicação antipsicótica é o primeiro porto de escala no tratamento da esquizofrenia, e os pacientes são frequentemente mantidos com esses medicamentos por muitos anos devido à natureza crônica da doença. O termo “antipsicótico” é, no entanto, um termo um pouco errado. Na linguagem médica, esses medicamentos são mais comumente conhecidos como antagonistas da dopamina. Isto porque o principal mecanismo de todos os antipsicóticos é bloquear certos tipos de receptores de dopamina através do cérebro.

A hipótese de dopamina da esquizofrenia afirma que a liberação excessiva de dopamina na via mesolímbica do cérebro dá origem aos sintomas ‘positivos’ da esquizofrenia, como alucinações e delírios (Carlsson & Lindqvist, 1963). Bloqueando esses receptores, deve ocorrer uma redução dos sintomas.

Embora essa não seja a única hipótese proeminente de esquizofrenia, ela é a mais bem estabelecida, com um estudo genético recente que lhe confere peso ao encontrar uma variante em um gene receptor de dopamina que é comum na esquizofrenia. No entanto, pondo de lado a potencial eficácia dos antipsicóticos como um todo, e quanto à eficácia relativa de um antipsicótico sobre outro?

Antipsicóticos para a esquizofrenia

É importante saber que os antipsicóticos estão divididos em diferentes grupos:

• ‘Antipsicóticos típicos’ ou de primeira geração
• ‘Atípicos’ ou antipsicóticos de segunda geração

Antipsicóticos típicos e atípicos diferem nos seus efeitos secundários, e os atípicos têm aplicações mais vastas como estabilizadores do humor para outras doenças como a desordem bipolar (Taylor et al., 2007). Os atípicos são mais recentes, mas não necessariamente superiores, como estudos recentes começaram a encontrar (Leucht et al., 2009). Esses medicamentos mais novos também são mais caros, por isso muitos países tendem a prescrever antipsicóticos típicos. Mesmo em países mais ricos como a Alemanha, os antipsicóticos típicos ainda formam uma proporção significativa da quota de mercado (Lohse et al, 2004).

Novos antipsicóticos não são necessariamente superiores aos medicamentos mais antigos.

Alta potência versus baixa potência

Cada antipsicótico de primeira geração é classificado de acordo com a sua potência, com antipsicóticos de baixa potência que requerem doses mais altas para alcançar o mesmo efeito que os de alta potência, mas com efeitos colaterais diferentes (Rijcken et al., 2003). Curiosamente, a potência de um antipsicótico pode não estar relacionada com a sua eficácia, como muitas vezes é percebida pelos clínicos. Atualmente, há poucas evidências para indicar o mesmo, o que significa que as diretrizes de tratamento (pelo menos na Europa) recomendam antipsicóticos típicos equivalentes, independentemente da potência (Gaebel et al.., 2006).

Isto pode ter consequências importantes em relação aos efeitos secundários, uma vez que os antipsicóticos de alta potência são mais susceptíveis de produzir distúrbios de movimento semelhantes aos do Parkinson, enquanto os antipsicóticos de baixa potência tendem a produzir sedação (Arana, 2000).

É importante dissipar o mito de que os antipsicóticos de alta potência são mais eficazes do que os medicamentos de baixa potência.

Novas revisões Cochrane

Em três revisões meta-analíticas separadas publicadas no início deste ano na Biblioteca Cochrane (Tardy et al, 2014a; Tardy et al, 2014b; Tardy et al, 2014c), Tardy e colegas tentaram determinar se as evidências corroboram as diretrizes de tratamento.

Os autores resumem que:

Não estão disponíveis revisões sistemáticas sobre a eficácia comparativa de medicamentos antipsicóticos de alta potência versus antipsicóticos de baixa potência. Revisões Cochrane sobre os efeitos de antipsicóticos convencionais específicos foram publicadas, mas compararam os efeitos de um medicamento antipsicótico com quaisquer outros antipsicóticos e, portanto, não consideraram a importante classificação em antipsicóticos de alta e baixa potência.

Métodos

Cada artigo avaliou a eficácia de um antipsicótico de alta potência de primeira geração (Trifluoperazina, Fluphenazina e Haloperidol, respectivamente) contra todos os antipsicóticos de baixa potência. Todas as três revisões pesquisaram a literatura disponível no abrangente Registro de Ensaios do Grupo Cochrane Schizophrenia, selecionando para ensaios controlados aleatorizados (TCR), independentemente da duração.

A principal medida de desfecho foi a resposta clínica relatada em cada estudo, com as seguintes medidas de desfecho secundário: sintomas de esquizofrenia, mudança no estado global, deixando o estudo devido à ineficácia ou efeitos colaterais, taxas de recidiva, re-hospitalização, efeitos colaterais, morte, qualidade de vida e satisfação com os cuidados.

Dois dos autores extraíram e examinaram os dados de forma independente. Para dados contínuos, foram estimadas as diferenças médias (MD) entre os grupos. Para dados categóricos (por exemplo, sim/não), foram calculados rácios de risco (RR) e seus intervalos de confiança (IC) de 95%, baseados em um modelo de efeitos aleatórios (ou seja, uma forma de contabilizar a aleatoriedade não observada).

Os ensaios incluídos nestas 3 revisões foram geralmente de baixa a média qualidade.

Resultados

Aqui estão os destaques dos achados das três revisões:

Trifluoperazina

• 7 RCTs envolvendo 422 participantes, (variação no tamanho da amostra: 20 e 157 participantes, variação na duração do estudo: 4 e 52 semanas)
• Procedimentos gerais, aleatórios e cegantes foram pouco relatados
• Trifluoperazina não foi significativamente diferente de medicamentos antipsicóticos de baixa potência em relação à resposta ao tratamento (3 ETRs, RR 0,96 IC 0,59 a 1,56, evidência de qualidade moderada)
• Nenhuma diferença significativa na aceitabilidade do tratamento (3 ETRs, RR 1,25, IC 0,72 a 2.17, evidência de baixa qualidade)
• Em pelo menos um distúrbio de movimento foi significativamente mais freqüente no grupo da trifluoperazina, bem como incoordenação e rigor, embora ambos os grupos experimentaram pelo menos um efeito adverso
• Não havia dados disponíveis para outros desfechos de morte de interesse, sedação e qualidade de vida

Fluphenazine

• 7 ETRs e 1.567 participantes foram incluídos (o tamanho da amostra variou entre 40 e 438 participantes)
• Procedimentos gerais, aleatórios e cegantes foram mal relatados
• Nenhuma diferença significativa em termos de resposta ao tratamento (2 ETRs, RR 1.06 IC 0,75 a 1,50, evidência de qualidade moderada)
• Não houve diferença significativa na aceitabilidade do tratamento (flupenazina 36%, antipsicóticos de baixa potência 36%, 6 ETR, RR 1,00 IC 0,88 a 1,14, evidência de qualidade moderada)
• No mínimo um distúrbio de movimento ocorreu mais freqüentemente no grupo da flupenazina (baixa qualidade de evidência). Em contraste, os antipsicóticos de baixa potência produziram significativamente mais sedação (evidência de alta qualidade)
• Não havia dados disponíveis para os resultados de morte e qualidade de vida
• Efeitos adversos, como acatisia (agitação), distonia (espasmos e contrações musculares), perda do movimento associado, rigor e tremor ocorreram significativamente mais no grupo da flupenazina
• Outros efeitos adversos como tonturas, sonolência, boca seca, náuseas, e vômitos ocorreram significativamente mais no grupo de baixa potência

Haloperidol

• 17 RCTs e 877 participantes foram incluídos (o tamanho das amostras variou entre 16 e 109 participantes, e duração do estudo entre duas e 12 semanas)
• Procedimentos gerais, aleatórios e cegantes foram pouco relatados
• Nenhuma evidência clara de que o haloperidol era superior ao antipsicótico de baixa potência em termos de resposta clínica (14 ECTs, n = 574, RR 1.11, IC 0,86 a 1,44 evidência de baixa qualidade)
• Nenhuma diferença clara na aceitabilidade do tratamento (11 ECTs, RR 0,82, IC 0,38 a 1.77, evidência de baixa qualidade)
• Mais participantes do grupo de baixa potência apresentaram sedação, problemas de ortostatismo (não conseguindo ficar de pé por muito tempo) e ganho de peso
• Em contraste, distúrbios de movimento foram mais frequentes no grupo de haloperidol
• Não havia dados disponíveis sobre morte ou qualidade de vida

Os autores afirmam que:

Para pessoas com esquizofrenia é importante saber que existe evidência de qualidade baixa/moderada de Trifluoperazina/Haloperidol/Flupenazina e antipsicóticos de baixa potência são aproximadamente iguais em seus efeitos na resposta ao tratamento, e que existe evidência de qualidade inferior de que eles diferem claramente em efeitos colaterais (tais como distúrbios de movimento). Eles podem dizer aos seus médicos que querem estar envolvidos na escolha do antipsicótico que é melhor para eles.

Em termos de eficácia, foi encontrada pouca diferença entre os antipsicóticos de alta potência e os de baixa potência.

Discussão

Todas as três revisões encontraram pouca diferença na eficácia entre os antipsicóticos de alta potência Trifluoperazina, Haloperidol, Fluphenazina, e antipsicóticos típicos de baixa potência.

No que diz respeito aos efeitos colaterais adversos, a conclusão geral dos três artigos é que os antipsicóticos de alta potência produzem maiores distúrbios de movimento, enquanto os antipsicóticos de baixa potência produzem efeitos mais variados, como sedação, tonturas, náuseas e ganho de peso.

Isso reforça a visão, ecoada pelos autores, de que os pacientes devem ser envolvidos na escolha do antipsicótico prescrito. Se a eficácia for mais ou menos equivalente de um antipsicótico para outro, então, certamente se desceria a quais efeitos colaterais seriam mais toleráveis, ou apresentariam maior risco à saúde do indivíduo.

Vale ressaltar que tanto a qualidade da forma como os estudos foram relatados quanto os dados coletados foram, em sua maioria, de baixa e/ou média qualidade. O único achado de alta qualidade foi de um RCT de Fluphenazine contra antipsicóticos de baixa potência, mostrando que estes últimos foram significativamente mais responsáveis pela sedação.

Conclusões

Com a evidência atual sendo limitada em termos de qualidade, é difícil tirar conclusões firmes sobre a eficácia relativa dos antipsicóticos de primeira geração de alta versus baixa potência. No entanto, quais evidências disponíveis apontam para a falta de uma diferença na eficácia, mas diferenças claras nos efeitos colaterais adversos, tornando crucial que os pacientes estejam envolvidos na decisão de qual antipsicótico é o mais adequado para eles, como os autores deixam claro em suas conclusões.

Falando de forma mais ampla, o cuidado mental é talvez único dentro da medicina, com relação ao impacto que o envolvimento do paciente pode ter nos resultados, como a adesão ao tratamento (Thompson & McCabe, 2012). É desanimador aprender com revisões recentes que a tomada de decisões compartilhadas no tratamento da esquizofrenia ocorre com menos freqüência do que na prática geral, apesar de tanto pacientes quanto clínicos reconhecerem sua conveniência (Beitinger et al, 2014).

A tomada de decisão compartilhada no tratamento da esquizofrenia ocorre com menos freqüência do que na prática geral.

Limitações

• A qualidade geralmente baixa dos dados disponíveis, e a falta de dados para certas medidas de resultado como sedação, morte ou qualidade de vida
• Existe uma limitação mais ampla além dos limites dessas revisões, que os autores articulam: “a classificação de antipsicóticos de alta e baixa potência não está claramente definida”
• Os autores também explicam que muitos antipsicóticos de baixa potência estavam faltando nos dados disponíveis
• Dois dos autores receberam honorários de consultoria ou palestras de empresas farmacêuticas. No entanto, os dois autores que realmente realizaram a extração de dados não tiveram conflitos de interesse a declarar

Links

Tardy, M., Dold, M., Engel Rolf, R., & Leucht, S. (2014a). Trifluoperazina versus antipsicóticos de primeira geração de baixa potência para esquizofrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews, (7). Obtido de http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009396.pub2/abstract doi:10.1002/14651858.CD009396.pub2

Tardy, M., Huhn, M., Engel Rolf, R., & Leucht, S. (2014b). Fluphenazine versus antipsicóticos de primeira geração de baixa potência para esquizofrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews, (8). Recuperado de http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009230.pub2/abstract doi:10.1002/14651858.CD009230.pub2

Tardy, M., Huhn, M., Kissling, W., Engel Rolf, R., & Leucht, S. (2014c). Haloperidol versus antipsicóticos de primeira geração de baixa potência para esquizofrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews, (7). Obtido de http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009268.pub2/abstract doi:10.1002/14651858.CD009268.pub2

Arana, G. W. (2000). Uma visão geral dos efeitos secundários causados pelos antipsicóticos típicos (PDF). Journal of Clinical Psychiatry, 61(Suppl 8), 5-11.

Beitinger, R., Kissling, W., & Hamann, J. (2014). Tendências e perspectivas de tomada de decisão compartilhada na esquizofrenia e doenças relacionadas. Opinião atual em psiquiatria, 27(3), 222-229.

Carlsson, A., & Lindqvist, M. (1963). Efeito da clorpromazina ou haloperidol na formação de 3-metoxitramina e normetanefrina no cérebro do rato. Acta pharmacologica et toxicologica, 20(2), 140-144.

Gaebel, W., Falkai, P., Weinmann, S., & Wobrock, T. (2006). Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie PuNH (Hrsg) S3-Praxisleitlinien in Psychiatrie und Psychotherapie, Bd 1: Behandlungsleitlinie Schizophrenie. Steinkopff, Darmstadt.

Leucht, S., Corves, C., Arbter, D., Engel, R. R., Li, C., & Davis, J. M. (2009). Segunda geração versus primeira geração de medicamentos antipsicóticos para esquizofrenia: uma meta-análise. The Lancet, 373(9657), 31-41.

Lohse, M. J., Lorenzen, A., & Müller-Oerlinghausen, B. (2004). Psychopharmaka Arzneiverordnungs-Report 2003 (pp. 704-749): Springer.

Rijcken, C. A., Monster, T. B., & Brouwers, J. R. (2003). Equivalentes de clorpromazina versus doses diárias definidas: como comparar doses de drogas antipsicóticas? Journal of clinical psychopharmacology, 23(6), 657-659.

Taylor, D., Paton, C., & Kerwin, R. (2007). As diretrizes de prescrição de Maudsley: CRC Press.

Thompson, L., & McCabe, R. (2012). The effect of clinician-patient alliance and communication on treatment adherence in mental health care: a systematic review. BMC psychiatry, 12(1), 87.