O desenvolvimento da vacina Norovirus acelera após o sucesso contra o rotavírus

Norovírus tornou-se a principal causa de gastroenterite aguda atendida medicamente em países com programas nacionais de vacinação contra rotavírus, incluindo os Estados Unidos, e é uma causa comum de surtos em todo o mundo. Ainda não existe uma vacina licenciada contra o norovírus, mas há candidatos promissores em preparação, dizem os especialistas, e os pesquisadores estão trabalhando para definir quais genótipos e populações visar.

“Estima-se que o norovírus cause um em cada cinco casos de gastroenterite. A última – e realmente a primeira – estimativa da OMS foi de 685 milhões de casos por ano”, disse Aron J. Hall, DVM, MSPH, chefe da equipe de epidemiologia do norovírus na Divisão de Doenças Virais do CDC, à Infectious Disease News. “Esse fardo está afetando desproporcionalmente crianças menores de 5 anos e pessoas em países em desenvolvimento”. Em termos de custos econômicos, US$ 60 bilhões em todo o mundo devido a custos de saúde e perda de produtividade”. Portanto, é um impacto tremendo em termos de morbidade, mortalidade e custos”

Infectious Disease News falou com Hall e outros especialistas sobre o fardo do norovírus, os candidatos à vacina que estão passando pelo pipeline e o que pode ser feito para prevenir o norovírus enquanto os testes de vacina estão pendentes”.

‘Um vírus democrático’

>

Dos quase 700 milhões de casos de norovírus que ocorrem a cada ano, aproximadamente 200 milhões – incluindo 50.000 mortes – estão em crianças com idade inferior a 5 anos, que vivem principalmente em países em desenvolvimento, segundo o CDC. No entanto, o norovírus é um problema significativo tanto em países de baixa como de alta renda. Hall disse que não discrimina.

“Afeta todos em todo o espectro etário e diferentes níveis socioeconômicos globalmente. Pensamos nele como um vírus democrático – afetando tanto países em desenvolvimento quanto países desenvolvidos”, disse ele.

De acordo com Hall, porque crianças pequenas são imunologicamente ingênuas, elas são mais suscetíveis à infecção. Além disso, ele disse que crianças com menos de 5 anos têm mais contato com pessoas, especificamente outras crianças que provavelmente têm hábitos menos eficazes de higiene das mãos do que os adultos, dando-lhes uma maior chance de exposição.

Locando estritamente no fardo nos EUA, o norovírus causa entre 19 milhões e 21 milhões de casos de gastroenterite aguda e contribui para 56.000 a 71.000 hospitalizações e 570 a 800 mortes anualmente, de acordo com o CDC. Tal como acontece com a carga mundial, estes casos e mortes ocorrem principalmente entre crianças pequenas e idosos.

Adicionalmente, o norovírus é a principal causa de doenças de origem alimentar nos EUA, causando 58% das doenças de origem alimentar com causas conhecidas e custando cerca de 2 bilhões de dólares em perda de produtividade e despesas com a saúde.

O vírus é altamente contagioso e tipicamente propaga-se através do contacto directo com uma pessoa infectada, consumindo alimentos ou água contaminados ou depois de tocar em superfícies contaminadas. Surtos são frequentemente relatados em restaurantes, escolas e navios de cruzeiro, mas são mais comuns em estabelecimentos de saúde, de acordo com o CDC.

Além das formas habituais de propagação do norovírus, um estudo recente publicado em Clinical Infectious Diseases estabeleceu o vómito como a principal fonte de surtos de norovírus transportados pelo ar em estabelecimentos de saúde. Malin Alsved, MSc, estudante de doutorado na divisão de ergonomia e tecnologia de aerossol na Universidade de Lund, na Suécia, e colegas investigaram associações entre sintomas de gastroenterite e a presença de norovírus transmitido pelo ar, bem como o tamanho das partículas portadoras de norovírus, um importante marcador de quanto tempo elas podem permanecer no ar e da facilidade com que são inaladas.

Segundo o estudo, 24% das amostras de ar de 10 dos 26 pacientes testaram positivo para RNA do norovírus, todos eles coletados durante surtos, ou antes de um surto bem sucedido. Os pesquisadores relataram uma forte associação entre o RNA do norovírus transmitido pelo ar e um período de tempo mais curto desde o último episódio de vômito (OR = 8,1; P = 0,04 dentro de 3 horas desde o último episódio), com a concentração de norovírus transmitido pelo ar variando de 5 a 215 cópias/m3, de acordo com o estudo.

Desenvolvimento de vacina

Rotavírus tem sido historicamente a principal causa de diarréia pediátrica em todo o mundo, razão pela qual foi identificada desde cedo como um alvo chave para o desenvolvimento de vacinas, disse Hall. Após o desenvolvimento de vacinas eficazes, a carga do rotavírus foi reduzida, demonstrando o que pode ser possível com uma vacina eficaz contra o norovírus.

Num estudo publicado em 2018, Christopher Troeger, MPH, do Institute for Health Metrics and Evaluation em Seattle, e colegas estimaram que, globalmente, a vacinação contra o rotavírus evitou aproximadamente 28.000 mortes em crianças com menos de 5 anos de idade em 2016. Eles estimaram que aproximadamente 83.200 crianças adicionais poderiam ter sido salvas se a cobertura vacinal total tivesse sido alcançada naquele ano.

Outro estudo de Casey L. McAtee, MD, do departamento de pediatria do Baylor College of Medicine, e colegas examinaram a carga de norovírus e rotavírus em crianças após a introdução da vacina contra rotavírus na Bolívia, analisando as amostras de fezes 206 crianças com gastroenterite aguda e 71 sem a doença. Das 201 amostras de crianças com gastroenterite aguda, 69 (34,3%) tiveram resultados positivos para o norovírus, 38 (18,9%) para o rotavírus e 9 (4,5%) para ambos. Entre os lactentes, o norovírus foi detectado em quase três vezes a taxa de rotavírus, presente em 34 (42,5%) e 12 (15%) amostras, respectivamente, com três (3,8%) coinfecções. Os autores concluíram que esses achados destacam a importância das infecções por norovírus juntamente com as infecções por rotavírus no mundo em desenvolvimento após a vacinação contra rotavírus.

Um estudo realizado em Quebec mostrou resultados semelhantes, pois o norovírus tornou-se mais prevalente que o rotavírus nos casos de gastroenterite pediátrica. De acordo com Carolina Quach, MD, MSc, co-diretora do Centro de Estudos de Vacinas do Centro de Saúde da Universidade McGill, e colegas, a vigilância para gastroenterite aguda começou entre crianças de 8 semanas a 3 anos de idade testando amostras de fezes para o rotavírus, norovírus e sapovírus. Os resultados mostraram que 20,4% (95% CI, 16,5%-24,3%) dos pacientes testaram positivo para rotavírus, e 25,5% (95% CI, 21,3%-29,8%) tinham norovírus. De junho de 2012 a maio de 2013, logo após a introdução de um programa de vacinação contra rotavírus financiado publicamente no Quebec, a prevalência de rotavírus e norovírus foi semelhante, mas de junho de 2013 a maio de 2014, a prevalência de rotavírus foi 21,4% (IC 95%, 14,3%-28,5%) inferior ao norovírus. Segundo os pesquisadores, a aparente redução na prevalência de gastroenterite associada ao rotavírus “não foi surpreendente, dada a eficácia da vacina Rotarix (GlaxoSmithKline) e o sucesso do programa de vacinação contra o rotavírus na infância”.”

A emergência do norovírus como a próxima causa principal de diarréia pediátrica levou a uma aceleração no desenvolvimento da vacina, os especialistas indicaram.

“Alguns patógenos são mais fáceis do que outros de desenvolver uma vacina. Começamos com doenças que têm uma clara necessidade e um caminho relativamente simples para uma vacina”, disse Hall.

De acordo com Birgitte Giersing, PhD, oficial técnica do Departamento de Imunização, Vacinas e Biológicas da OMS, há alguns candidatos interessantes à vacina contra o norovírus em preparação. Ela observou dois em particular, o mais avançado dos quais está sendo testado em estudos clínicos em várias populações-alvo, incluindo bebês e idosos, embora os resultados ainda não tenham sido publicados. Ela acrescentou que, se positivos, estes dados poderiam revigorar os esforços de desenvolvimento da vacina. O segundo candidato, que está em desenvolvimento inicial, é uma vacina combinada contra o norovírus e o rotavírus. Giersing explicou que a introdução de vacinas combinadas é importante para os cronogramas de imunização, embora qualquer vacina contra o norovírus seria benéfica em pacientes que poderiam ter infecções recorrentes.

“As pessoas podem ser infectadas várias vezes ao longo das suas vidas, por isso ter uma ferramenta como uma vacina para prevenir doenças no início da vida quando o resultado pode ser muito mais grave seria muito útil”, disse Hall.

No entanto, Giersing sugeriu que o negócio do desenvolvimento de uma vacina pode estar a atrapalhar a introdução de uma vacina contra norovírus no mercado. Ela observou que em países de alta renda, há uma percepção maior da morbidade do norovírus do que a mortalidade, e em países de baixa e média renda, há menos consciência e demanda por uma vacina, mesmo que seja onde mais se necessita de uma.

“Os candidatos clínicos em desenvolvimento tendem a ser orientados para os mercados dos países de alta renda em primeira instância, porque estes oferecem uma oportunidade para um retorno mais rápido do investimento. Infelizmente, muitas vezes há um atraso na disponibilização de vacinas para países de baixa renda, embora haja uma necessidade de saúde pública de interesse tanto em países de alta quanto de baixa renda”, disse ela.

No ano passado, Miguel O’Ryan, MD, do Instituto de Imunologia e Imunoterapia do Milênio da Universidade do Chile, e colegas publicaram um artigo delineando os candidatos à vacina norovírus em preparação. Eles explicaram que o desenvolvimento de uma vacina contra o norovírus tem “enfrentado muitas dificuldades, incluindo diversidade genética/antigênica, conhecimento limitado sobre imunologia e ciclo viral do norovírus, falta de uma linha celular permissiva para o cultivo e falta de um modelo animal amplamente disponível e bem sucedido”.”

“O desenvolvimento da vacina para o norovírus – um vírus que não podemos cultivar facilmente no laboratório – depende da síntese de partículas ou subpartículas de vírus antigenicamente relevantes”, disse O’Ryan à Infectious Disease News.

Ele disse que um candidato a vacina inicialmente produzido por uma pequena empresa biofarmacêutica chamada LigoCyte Pharmaceuticals e adquirido após estudos pré-clínicos e fase I pela Takeda Vaccines é o candidato mais avançado. A vacina, que inclui duas partículas sintetizadas semelhantes a vírus de dois genogrupos, GI e GII, avançou para estudos de fase 1-2 para avaliar a segurança e os horários ideais de dosagem em adultos (Exército dos EUA) e crianças (Panamá e Colômbia).

“Um estudo de fase 2b demonstrando a eficácia em crianças deve ocorrer em 2020 e, se bem-sucedido, deve ser seguido por um grande estudo de fase 3 logo em seguida”, disse O’Ryan. “Mas a implementação desses estudos, que é complexa, depende do planejamento estratégico da empresa”

Potenciais alvos da vacina

Um estudo recente de Rachel M. Burke, PhD, MPH, uma epidemiologista da Ramo de Gastroenterite Viral do CDC, e colegas analisaram dados de vigilância nacional e identificaram o genótipo norovírus GII.4 como um alvo especialmente relevante para os candidatos a vacina. Burke disse que os dados mostraram que as vacinas também devem visar pacientes em unidades de saúde.

De acordo com o CDC, três quartos dos surtos de norovírus ocorrem em unidades de cuidados de longo prazo, como lares de idosos.

“Poucos dados estão disponíveis para mostrar quais características do surto – por exemplo, hospedeiro, vírus ou ambiente – podem estar associados a resultados graves da doença noroviral”, disse Burke ao Infectious Disease News.

No seu estudo, Burke e colegas analisaram dados de duas fontes de notificação voluntária – o National Outbreak Reporting System, que captura características epidemiológicas de casos de norovírus, tais como idade, cenário e resultado do surto, e a CaliciNet, que captura dados laboratoriais, incluindo genótipos de vírus.

“Ao ligar estas duas fontes de informação, temos um conjunto de dados poderoso para examinar o que poderia levar a resultados graves da doença norovírus”, disse Burke.

O estudo confirmou que a maioria dos surtos – 62,8% (n = 2.353) – foram causados pelo GII.4 e revelou que esses surtos estavam associados a ambientes de saúde (OR = 3,94; IC 95%, 2,99-5,23), aos meses de novembro a abril (OR = 1,55; IC 95%, 1,24-1,93) e à idade avançada, com pelo menos 50% dos pacientes com 75 anos ou mais.

GII.4 surtos também foram mais propensos a resultar em resultados graves (taxa de hospitalização = 1,54; IC 95%, 1,23-1,96; mortalidade RR = 2,77; IC 95%, 1,04-5,78), Burke e colegas relataram.

De acordo com Burke, os resultados do estudo sugerem que, para o melhor impacto, qualquer futura vacina norovírus deve proteger contra GII.4 e devem visar indivíduos em ambientes de cuidados de saúde.

De acordo com o CDC, as cepas GII.17 e GII.2 substituíram as cepas GII.4 como as cepas de norovírus mais comuns em vários países asiáticos nos últimos anos. Estas novas estirpes emergentes, bem como as estirpes GII.4 emergentes, contribuíram para o aumento dos surtos de norovírus em todo o mundo.

Embora estejam sendo feitos esforços para determinar quais genótipos e grupos seriam alvos principais de uma vacina contra norovírus, os especialistas concordam que qualquer vacina teria um impacto positivo sobre o fardo da doença.

“Mesmo uma vacina moderadamente eficaz poderia salvar milhares de vidas, evitar milhões de doenças e economizar bilhões de dólares”, disse Hall. “Há um tremendo potencial de impacto.”

Em termos de prática clínica, Andi L. Shane, MD, MPH, MSc, professor associado de pediatria e chefe interino da divisão de doenças infecciosas pediátricas da Faculdade de Medicina e Saúde Infantil da Universidade Emory de Atlanta, disse que o impacto de uma vacina contra norovírus na gastroenterite aguda seria semelhante ao das vacinas contra rotavírus, protegendo não apenas aqueles que estão imunizados, mas também os pacientes não vacinados através da proteção do rebanho.

“Uma vacina eficaz com boa absorção tem o potencial de reduzir muito ou mesmo eliminar as 50.000 mortes infantis que ocorrem anualmente em ambientes com recursos limitados e teria um impacto notável sobre os 200 milhões de infecções pediátricas e os 685 milhões de infecções experimentadas em todo o mundo”, disse Shane.

>

Giersing disse que as perguntas-chave ainda precisam ser respondidas.

>

“Acho que todos nós adoraríamos ver uma vacina, particularmente os países de baixa renda”, disse Giersing. “Como ela seria usada é fundamental – no momento, a administração intramuscular injetável significaria dar um par de doses”. Outras questões que precisam ser entendidas são: qual seria a demanda? Qual é a consciência dos países sobre o norovírus, em primeiro lugar? Será que eles querem incorporar isso em seus programas, se disponível?”

Por enquanto, a prevenção é a chave

De acordo com o CDC, norovírus pode ser encontrado no vômito ou fezes antes do início dos sintomas e pode permanecer nas fezes por 2 semanas ou mais tempo após o fim dos sintomas. O CDC enfatiza a higiene adequada das mãos, especialmente depois de usar o banheiro ou trocar fraldas, e sempre antes de comer, preparar ou manusear os alimentos. Os higienizadores à base de álcool podem ser usados além da lavagem das mãos, mas os higienizadores não são tão eficazes como o sabão e a água e não devem ser usados independentemente para remover partículas de norovírus.

Adicionalmente, o CDC recomenda lavar cuidadosamente frutas e legumes antes de os preparar e comer, bem como cozinhar ostras e outros mariscos cuidadosamente antes do consumo, certificando-se de limpar e desinfectar as superfícies antes e depois. Qualquer superfície ou roupa contaminada com vómitos ou fezes deve ser imediatamente lavada e desinfectada para prevenir a propagação do norovírus.

“Temos de enfatizar o que podemos fazer agora para prevenir a infecção – temos esperança de uma vacina, mas entretanto, as pessoas podem concentrar-se na higiene das mãos, ficando em casa enquanto estão doentes e na limpeza e desinfecção ambiental”, disse Hall. “O norovírus é resistente e pode persistir no meio ambiente, e estas são coisas que devem ser levadas em conta”. – por Caitlyn Stulpin

• Alsved M, et al. Clin Infect Dis. 2019;doi:10.1093/cid/ciz584.
• Burke RM, et al. J Infect Dis. 2018;doi:10.1093/infdis/jiy569.
• Doll MK, et al. Pediatr Infect Dis J. 2016;doi:10.1097/INF.0000000000001077.
• Lucero Y, et al. Vaccine. 2018;doi:10.1016/j.vaccine.2017.06.043.
• McAtee CL, et al. Am J Trop Med Hyg. 2016;doi:10.4269/ajtmh.15-0203.
• Troeger C, et al. JAMA Pediatr. 2018;doi:10.1001/jamapediatrics.2018.1960.

• Para mais informações:
• Rachel M. Burke, PhD, MPH, pode ser contactada em [email protected].
• Birgitte Giersing, PhD, pode ser contactada em [email protected].
• Aron Hall, DVM, MSPH, pode ser contactada em [email protected].
• Miguel O’Ryan, MD, pode ser contactada em [email protected].
• Andi L. Shane, MD, MPH, MSc, pode ser contactado em [email protected].

Disclosures: Burke, Giersing, Hall e Shane não relatam nenhuma revelação financeira relevante. O’Ryan relata receber financiamento para estudos epidemiológicos e consultoria em doenças diarréicas das vacinas Takeda.