O Desafio do Genótipo 3

Edição: Setembro de 2014

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Para muitos clínicos, o genótipo 3 apresenta agora o maior desafio no tratamento e gestão de pacientes com o vírus da hepatite C.

Num artigo recente publicado no Journal of Viral Hepatology, membro do Conselho Editorial do HCV Next Editorial Nezam H. Afdhal, MD, e Elliot B. Tapper, MD, de Beth Israel Deaconess Medical Center, chamou o genótipo 3 de “potencialmente o genótipo mais difícil de tratar e uma área de intensa pesquisa para o desenvolvimento de novos medicamentos”

Genótipo 3 é estimado que afeta 54,3 milhões de pessoas e é o segundo mais comum no mundo atrás do genótipo 1 (83,4 milhões), de acordo com um relatório de Messina e colegas publicado na Hepatologia em julho.

Características especiais do genótipo 3, incluindo um desenvolvimento mais rápido de doença hepática, aumento das taxas de esteatose e um risco desproporcionalmente maior de carcinoma hepatocelular, apresentam desafios únicos para a comunidade clínica que cuida de pacientes com HCV.

“O genótipo 3 está associado a doença progressiva, e o desenvolvimento de medicamentos tem sido há muito tempo alvo da doença do genótipo 1”, Eric J. Lawitz, MD, vice-presidente de desenvolvimento científico e de pesquisa do Texas Liver Institute e professor clínico de medicina do University of Texas Health Science Center, disse ao HCV Next.

Dificuldade de tratamento

Genótipo 3 difere de outros genótipos do HCV de várias maneiras.

Samuel S. Lee

“Embora a causa e o efeito não sejam completamente claros, estes pacientes tendem a ter perfis de risco que os tornam mais difíceis de tratar. Eles têm doença resistente, são mais velhos, têm fibrose mais avançada e tendem a ser um pouco mais obesos”, Samuel S. Lee, MD, professor de medicina da Universidade de Calgary, Canadá, disse ao HCV Next.

Segundo Catherine Stedman, MD, os clínicos têm “tradicionalmente focado em fatores do hospedeiro como idade na infecção, sexo, consumo de álcool, IMC e coinfecção como fatores que alteram as taxas de progressão da fibrose hepática na hepatite C”. No entanto, “dados emergentes sugerem que o genótipo viral também pode influenciar o curso natural da hepatite C”, disse Stedman, gastroenterologista e hepatologista especialista do Hospital Christchurch e professor sênior clínico da Universidade de Otago, Nova Zelândia, em uma entrevista.

Danos hepáticos agressivos

A comunidade clínica está amplamente de acordo que a natureza mais agressiva do genótipo 3 reside nos danos que causa ao fígado.

“Em estudos iniciais, o genótipo do HCV não foi reconhecido como um preditor independente da progressão da fibrose, evolução para cirrose ou descompensação da doença hepática. A história natural mais agressiva do genótipo 3 não foi apreciada porque a maioria dos estudos incluía relativamente poucos pacientes com infecção pelo genótipo 3 e faltava poder estatístico”, disse Gregory T. Everson, MD, professor de medicina e diretor de hepatologia da Faculdade de Medicina da Universidade do Colorado Denver. “Reconhecemos agora que o genótipo 3 pode ser o genótipo mais agressivo do HCV”

Em uma análise recente, Kanwal e colegas visaram determinar o efeito do genótipo 3 sobre a cirrose e o risco de CHC utilizando dados de uma grande coorte de 110.484 pacientes com infecção ativa pelo HCV (8.337 com genótipo 3). Em comparação com o genótipo 1, os pacientes com genótipo 3 tinham 31% mais probabilidade de desenvolver cirrose (FC ajustada=1,31; IC 95%, 1,22-1,39) e 80% mais probabilidade de desenvolver CHC (FC ajustada=1,8; IC 95%, 1,61-2,03). Os pesquisadores observaram que a associação entre estes riscos aumentados e o genótipo 3 é independente de fatores, incluindo idade, diabetes, IMC ou terapia antiviral.

“Atualmente, a área mais desafiadora é o tratamento de pacientes com genótipo 3, que estabeleceram cirrose e também aqueles com doença hepática descompensada”, disse Stedman.

Acima da cirrose e do risco de câncer está a prevalência de esteatose em pacientes com genótipo 3.

Em um estudo do Journal of Hepatology, Rubbia-Brandt e colegas avaliaram as taxas de esteatose em certas populações de pacientes com HCV e descobriram que a esteatose era mais comum em pacientes com genótipo 3. Outras pesquisas realizadas por Kumar e colegas constataram que a esteatose hepática estava presente em 62% de uma coorte de 34 pacientes com genótipo 3. Embora a resposta virológica sustentada tenha sido associada a uma diminuição significativa da esteatose (P<.001), nenhuma alteração na esteatose foi relatada entre os pacientes que não obtiveram SVR. Além disso, a RVS foi identificada como a única variável que previu melhora na esteatose neste estudo. “Estes dados fornecem forte suporte para uma associação causal direta entre o genótipo 3 do HCV e a esteatose hepática”, Kumar e colegas concluíram.

Não se sabe porque o genótipo 3 tem a propensão para desenvolver esteatose histológica que é mediada virologicamente, de acordo com Lawitz. “Pode ser um marcador biológico para um maior risco de desenvolvimento de doença progressiva mais rápida, mas ainda não sabemos o suficiente sobre o mecanismo”, disse ele. Trata-se de gordura virológica, e não metabólica, no fígado de pacientes com genótipo 3; esta esteatose é diferente da observada na esteatose não alcoólica, de acordo com Lawitz. “A esteatose virológica nestes pacientes pode ser um sinal para aqueles em risco de um curso mais progressivo da doença; no entanto, por que isso é comumente visto no genótipo 3, mas nenhum outro genótipo é um tópico para pesquisas futuras. É plausível que essa esteatose seja um marcador observável para pacientes em risco de uma progressão mais rápida”, disse ele.

De acordo com Stedman, o excesso de gordura pode resultar de um efeito viral direto que é independente de outras condições predisponentes, tais como excesso de peso, obesidade ou uso de álcool. “A esteatose hepática pode estar subjacente à fibrose acelerada observada na infecção do genótipo 3”, disse ela. “Outras mudanças no metabolismo das lipoproteínas também são observadas em pessoas com genótipo 3, como a hipocholesterolemia. A causa exata das anormalidades lipídicas e da esteatose não é clara; no entanto, elas são quase certamente causadas pelo vírus, pois o tratamento bem sucedido da hepatite C reverte a esteatose e a hipocholesterolemia nessas pessoas.”

Catherine Stedman

Determinados mecanismos responsáveis pela esteatose hepática são comuns a todos os genótipos do HCV, incluindo aumento das taxas de lipogênese, diminuição da oxidação de ácidos graxos e redução da exportação de lipoproteínas, de acordo com Everson. “O genótipo 3 não só amplifica estas desarranjos, mas aumenta ainda mais a esteatose através de alterações mais profundas em muitas vias lipídicas adicionais. Parece que o genótipo 3, o subtipo mais antigo do espectro genético do HCV, evoluiu processos complexos para sobreviver cronicamente dentro do seu hospedeiro”, disse ele.

No seu editorial, Tapper e Afdhal sugeriram que existe uma correlação directa entre a carga viral do genótipo 3 e o grau de esteatose. “O significado clínico disto se manifesta mais fortemente pela descoberta de que, ao comparar e controlar para outras variáveis, a esteatose histológica está associada à progressão da fibrose, principalmente em ,” escreveram eles. “O tratamento do vírus, felizmente, reverte este efeito. Mostrado pela primeira vez em um grupo de pacientes tratados principalmente com monoterapia com interferon-alfa, aqueles com esteatose hepática não sofrida após o tratamento, independentemente da resposta do tratamento. Por outro lado, entre aqueles com infecção, a RVS reduziu significativamente a esteatose, mas não entre aqueles sem RVS. Este efeito foi posteriormente confirmado em ensaios randomizados em larga escala”

Around the World

Dos 54,3 milhões de casos de infecção pelo genótipo 3 do HCV em todo o mundo, como relatado por Messina e colegas baseados em 90% da população mundial, três quartos ocorrem no Sul da Ásia. Outros dados sugerem que o genótipo 3 também pode ser encontrado em até 30% dos casos em países europeus como Grécia, Polônia e Holanda.

“A disseminação global do genótipo 3 é provavelmente devido à associação do subtipo 3a com o uso de drogas injetáveis e à migração da população de países onde o subtipo 3a é dominante, como Índia e Paquistão”, escreveu Messina e colegas.

Em contraste, o genótipo 1, o genótipo mais comum no mundo, é mais dominante nos Estados Unidos, Austrália e Europa Ocidental.

Lee disse que, no Canadá, onde ele cuida de pacientes com HCV, a maioria dos pacientes com genótipo 3 são imigrantes do Paquistão e Índia. “A grande maioria dos pacientes com HCV em muitas regiões do sul da Ásia tem o genótipo 3”, observou ele. Injeções médicas em certos lugares no sul da Ásia e em outras partes do mundo ainda não são esterilizadas adequadamente, de acordo com Lee. “Um consultório médico nessas regiões ainda pode ser um modo primário de transmissão do HCV”, disse ele.

Desafios do tratamento

Além das complicações hepáticas, o genótipo 3 apresenta desafios contínuos em termos de terapias eficazes. O genótipo 3 tem sido associado com tratamentos mais longos e resultados mais pobres. Em particular, terapias antivirais de ação direta precoce falharam em atingir fortes taxas de RVS nesta população de pacientes.

Embora tradicionalmente coloquem os genótipos 2 e 3 no mesmo grupo quando tomam uma decisão sobre a dose ou duração do tratamento, Javier Ampuero, MD, Manuel Romero-Gómez, MD, e K. Rajender Reddy, MD, sugerem não agrupar os dois juntos para análises de RVS ou estratégias terapêuticas. “Mais recentemente, o genótipo 2, ao contrário do genótipo 3, foi considerado sensível a vários antivirais de acção directa, resultando assim em diferenças nas taxas de RVS. Dada a recente aprovação dos DAAs … e com novas terapias iminentes, é importante que reconheçamos que o genótipo 3 é agora o genótipo mais difícil de tratar”, escreveram em Farmacologia e Terapêutica Alimentares.

“O Sofosbuvir tem uma eficácia significativa no tratamento do genótipo 3 do HCV e representa um grande avanço no tratamento com sucesso”, disse Stedman.

A recomendação actual para tratar pacientes com genótipo 3 é sofosbuvir (Sovaldi, Gilead) mais ribavirina. A American Association for the Study of Liver Diseases/Infectious Disease Society of America/International Antiviral Society-USA Recommendations for Testing, Managing and Treating Hepatitis C suggest 12 weeks of sofosbuvir and weight-based ribavirin for patients with genotype 2 and 24 weeks of sofosbuvir and ribavirin for patients with genotype 3 (12 weeks if interferon-eligible).

Aprovação deste inibidor de polimerase NS5B análogo de nucleotídeos em pacientes com genótipo 3 foi baseada em ensaios que incluíram FISSION, FUSION, POSITRON e VALENCE. Os resultados do ensaio VALENCE foram apresentados no The Liver Meeting 2013 e posteriormente publicados no The New England Journal of Medicine. Zeuzem e colegas relataram que o critério para RVS após tratamento com sofosbuvir e ribavirina durante 12 semanas foi cumprido em 93% dos pacientes com infecção do genótipo 2 e em 85% dos pacientes com infecção do genótipo 3 após 24 semanas de tratamento. As taxas de resposta foram de 91% e 68% para os pacientes com genótipo 3 sem e com cirrose, respectivamente. “Notavelmente, a maioria destes pacientes falhou no tratamento prévio e o sofosbuvir foi capaz de produzir uma resposta virológica sustentada”, declarou o investigador principal Stefan Zeuzem, MD, professor de medicina e chefe do departamento de medicina do Hospital Universitário Goethe, Frankfurt, Alemanha, num comunicado de imprensa.

Em regiões onde o sofosbuvir não está disponível, o interferão peguilado e a ribavirina continuam a ser o padrão atual de tratamento para pacientes com genótipo

Future Options Studied

Sofosbuvir pode ser uma resposta para melhorar o tratamento de pacientes com genótipo 3, mas outros DAAs e combinações também estão mostrando atividade.

“Outros regimes, usando principalmente várias combinações de inibidores de polimerase NS5B, inibidores de NS5A e inibidores de protease, estão em desenvolvimento e podem acabar por ser usados no tratamento do genótipo 3”, disse Everson.

A FDA deve tomar uma decisão sobre a aprovação da combinação livre de interferon do sofosbuvir e do inibidor de NS5A ledipasvir (Gilead) em pacientes com genótipo 1 até Outubro. No genótipo 3, os dados do estudo ELECTRON-2 em curso apresentados na 49ª Reunião Anual da Associação Europeia para o Estudo do Fígado, em Abril, mostraram a RVS às 12 semanas após a terapia em todos os doentes com o genótipo 3 estudados, aos quais foi atribuído sofosbuvir de combinação fixa e ledipasvir com ribavirina; a taxa de RVS foi de 64% sem ribavirina. “Esta combinação pode requerer uma duração de 24 semanas ou adição de ribavirina para uma actividade óptima contra o genótipo 3, especialmente para doentes com cirrose com experiência no tratamento”, disse Everson.

Outro inibidor NS5A, daclatasvir (Bristol-Myers Squibb), demonstrou actividade antiviral em todos os genótipos do VHC, incluindo o genótipo 3. Everson citou dados de Sulkowski e colegas, que investigaram o sofosbuvir e o daclatasvir durante 24 semanas. Os resultados indicaram um 89% de SVR. “Outros estudos estão em andamento com este regime”, disse ele.

Outros inibidores NS5A sendo estudados para o genótipo 3 incluem MK-8742 (Merck) e GS-5816 (Gilead). Everson e colegas apresentaram dados na EASL 2014 mostrando que o GS-5816 pode ter aumentado a potência contra o genótipo 3, ele disse. Os resultados da fase 2 demonstraram que o GS-5816 com sofosbuvir sem interferon ou ribavirina produziu SVR em 25 dos 27 pacientes com genótipo 3, de acordo com Everson.

“Olhando para o futuro, a combinação de antivirais diretos pan-genotípicos provavelmente encurtará os cursos e fornecerá as altas taxas esperadas de resposta viral sustentada no genótipo 3, como alcançamos no genótipo 1”, disse Lawitz.

Eric J. Lawitz

O inibidor da polimerase nucleosida mericitabina e o inibidor da ciclofilina alisporivir também estão sob investigação para o tratamento da infecção do genótipo 3.

Mais ainda, a comunidade clínica pode ser bem servida para olhar a ciência básica para pistas de tratamento do genótipo 3.

Firdaus e colegas relataram na PLoS One que os polimorfismos genéticos próximos ao gene da interleucina 28B levaram à depuração do HCV em alguns pacientes. Eles objetivaram determinar o efeito dos polimorfismos de nucleotídeos únicos (SNPs) rs12979860 e rs8099917, interleucina 28B, sobre as populações de pacientes. Os dados indicaram uma associação significativa entre rs12979860 e RVS em pacientes com infecção do genótipo 3. Adicionalmente, os pesquisadores determinaram que o alelo CC/TT favorável em rs12979860 e rs8099917 foi predominante em ambos os alelos. “CC, TT os dois marcadores favoráveis em SNPs rs12979860 e rs8099917 estão fortemente associados à resposta virológica sustentada em populações infectadas pelo genótipo 3”, os pesquisadores concluíram. “Esta informação ajudará os clínicos a projetar efetivamente um regime de tratamento baseado na resposta”

Em outro estudo, o Eslam e colegas investigaram SNPs próximos à região do interferon lambda 3, ou IFNL3, à luz das associações com RVS na infecção pelo genótipo 1. Os resultados de uma análise de regressão logística indicaram que rs12979860 CC e rs8099917 TT previram independentemente a SVR.

Ambiente de Mudança Rápida

Os especialistas do HCV Próximo entrevistado disseram que continuam esperançosos para o tratamento da infecção pelo genótipo 3.

“A boa notícia é que estamos percebendo que o genótipo 3 é diferente e difícil e leva a associações de doenças mais progressivas”, disse Lawitz. “Mais atenção está sendo focada no genótipo 3, particularmente no desenvolvimento de antivirais diretos pan-genotípicos que são igualmente eficazes no genótipo 3 como nos outros genótipos do HCV”, disse Lawitz.”

No entanto, Lawitz observou que os tratamentos “precisam continuar a ser melhorados e otimizados”.

“O paciente com infecção pelo genótipo 3 do HCV tem razões suficientes para ser otimista”, disse Everson. – por Rob Volansky