Zelfmoordpoging door massale inname van warfarine conservatief behandeld met fytonadion

Abstract

Behandelingsstrategieën voor acute toxiciteit na massale inname van warfarine zijn niet goed beschreven in de literatuur. Warfarine is het belangrijkste orale antistollingsmiddel dat wordt gebruikt bij de behandeling van trombo-embolische aandoeningen, en patiënten met acute toxiciteit lopen het risico op levensbedreigende bloedingen. Behandelingsopties omvatten fytonadion (vitamine K1), vers ingevroren plasma (FFP), en protrombinecomplexconcentraten (PCC’s), alleen of in combinatie gebruikt. FFP en PCC kunnen geassocieerd worden met volumecomplicaties, ongewenste trombo-embolische voorvallen en hogere kosten. Wij beschrijven het geval van een 63-jarige vrouw met acute warfarinevergiftiging na een massale inname van warfarine (420 mg-450 mg) in een poging om zelfmoord te plegen. Bij aankomst op de spoedafdeling werden seriële INR-controles gestart om de doseringsstrategie te helpen sturen en later aangepast op basis van de INR-respons op behandeling met alleen fytonadion.

1. Inleiding

Hoewel het gebruik van nieuwe orale antistollingsmiddelen toeneemt, blijft de vitamine K-antagonist (VKA) warfarine een primair middel voor orale antistolling bij de behandeling van trombo-embolische aandoeningen . Wegens de grote variabiliteit tussen patiënten en het smalle therapeutische bereik vereist warfarine een frequente laboratoriumcontrole met International Normalized Ratio (INR)-testen en een nauwgezette follow-up van de patiënt. Zonder deze inspanningen kunnen patiënten toxiciteit van warfarine ondervinden als gevolg van een veelheid van redenen, waaronder dosiswijzigingen, interacties tussen geneesmiddelen en dieetwijzigingen. Bovendien, hoewel ongewoon, kan opzettelijke inname van grote doses warfarine leiden tot levensbedreigende acute toxiciteit scenario’s.

Acute warfarine toxiciteit management is ingewikkeld door zijn goed beschreven farmacokinetisch profiel met inbegrip van snelle en volledige absorptie, vertraagde antistolling effecten, en het hebben van een 29- tot 45-uur halfwaardetijd . Er zijn momenteel verschillende richtlijnen beschikbaar voor supratherapeutisch INR-beheer, maar die gaan niet specifiek in op het beheer van acute overdosering. Fytonadion (vitamine K) blijft het meest gebruikte eerstelijns reversal middel voor VKA therapie bij patiënten met een supratherapeutische INR met of zonder significante bloeding . Daarnaast zijn vers ingevroren plasma (FFP) en protrombinecomplexconcentraten (PCC’s) ook effectief gebleken bij het omkeren van warfarine. Hoewel ze doeltreffend zijn bij het omkeren van warfarine, kunnen ze elk gepaard gaan met ongewenste complicaties. In vergelijking met PCC wordt de toediening van plasma in verband gebracht met een groter risico van volume-overload dan PCC-producten. Daarentegen, terwijl PCC niet geassocieerd is met volume overload complicaties, vormt het wel een risico op het creëren van ongewenste trombo-embolische gebeurtenissen .

Tot op heden zijn er slechts een beperkt aantal casusrapporten beschikbaar die massale warfarine-inname beschrijven (>300 mg) . Hier beschrijven we een geval van acute warfarinevergiftiging na een massale inname van warfarine (420 mg-450 mg) bij een poging tot zelfmoord die conservatief werd behandeld met alleen fytonadion.

2. Case Presentation

Een 63-jarige Kaukasische vrouw werd naar onze spoedeisende hulp gebracht na inname van ongeveer 84 tot 90 tabletten warfarine 5 mg (420 mg-450 mg), 6 tabletten mycofenolaat mofetil 500 mg, naar schatting 62 tabletten gabapentine 300 mg, en een onbekende hoeveelheid slaapmiddelen zonder recept. Het aantal pillen werd opgegeven door de patiënt of geschat op basis van de vuldatum van de apotheek op de voorgeschreven flesjes van de patiënt en de dag van de opzettelijke inname. Alle drie de pillenflesjes werden leeg naast de patiënt gevonden na de zelfgerapporteerde inname in een poging om zelfmoord te plegen. De patiënte had een medische voorgeschiedenis met hoge bloeddruk, cerebrale vasculaire aandoeningen met grote vaten, beroerte, neurovasculitis, longembolie (PE), diepe veneuze trombose (DVT), plaatsing van een inferieur vena cava filter, en depressie. Haar medicatie voor thuisgebruik bestond uit lisinopril 10 mg, pantoprazol 40 mg, topiramaat 25 mg, en venlafaxine 75 mg, allemaal eenmaal daags ingenomen, en gabapentine 600 mg, mycofenolaat mofetil 500 mg, en ranitidine 150 mg, allemaal tweemaal daags ingenomen, evenals clonazepam 1 mg en pramipexole 0,125 mg, dagelijks ingenomen voor het slapen gaan. Haar warfarine regime thuis was 5 mg op zondag, dinsdag, donderdag en zaterdag en 7,5 mg op maandag, woensdag en vrijdag.

Bij haar eerste presentatie aan de ED, was de patiënt extreem slaperig, maar reageerde op tactiele en pijnlijke stimuli. De vitale functies bij opname waren als volgt: bloeddruk (BP) 176/120, hartslag (HR) 86 slagen per minuut (bpm), ademhalingsfrequentie (RR) 18 ademhalingen per minuut, 100% zuurstofsaturatie, en een temperatuur van 36,3 ° C. Andere relevante laboratoriumtesten bij opname waren een hemoglobine van 13,8 g/dL, een hematocriet van 42,5%, een INR van 2,8, en een protrombinetijd (PT) van 29,1 seconden. Een arteriële bloedgas (ABG) test, uitgevoerd op de afdeling spoedeisende hulp, toonde aan dat de patiënte acidotisch was met een bloed pH van 7,3, een bicarbonaat gehalte van 22, en een base overschot van negatief 5. Haar partiële kooldioxide (pCO2) was binnen de normale grenzen (WNL). Elektrolyten waren WNL met uitzondering van milde hypokaliëmie (3,4 mEq/L) en milde hyperchloremie (108 mmol/L). Een eerste computertomografie (CT)-scan van de hersenen werd uitgevoerd om te zoeken naar een intracraniële bloeding, die geen acute bevindingen liet zien. De patiënte werd vervolgens overgebracht naar de ICU, en op aanbeveling van het Vergiftigingen-Centrum werd begonnen met seriële INR-controles met tussenpozen van 12 uur.

Op dag 1 van de ziekenhuisopname begon de mentatie van de patiënte te verbeteren en meldde zij geen gedachten aan suïcidale gedachten. Zoals verwacht, begon de INR eerst te stijgen tot 5,6 en bereikte daarna een piek van 8,1 op dag 1. Figuur 1 toont alle INR waarden en tijden, evenals fytonadion doses en tijden toegediend in de loop van de ziekenhuisopname. Na de eerste INR van 5,6 kreeg de patiënt een eenmalige orale dosis van 5 mg fytonadion. Toen de INR van 8,1 werd gerapporteerd, kreeg zij nog een eenmalige dosis van 10 mg fytonadion via een IV piggyback. Mycofenolzuur en mycofenolzuur glucuronide niveaus werden ook gerapporteerd op dag 1 van de ziekenhuisopname op 4,6 mcg/mL en 150 mcg/mL, respectievelijk. Andere laboratoriumtesten op dag 1 waren WNL behalve een kaliumspiegel van 6,1 mEq/L.

Haar INR bleef stabiel op 3,7 tot laat op dag 2; toen steeg het tot 6,5. Na deze stijging werd een eenmalige orale dosis van 2,5 mg fytonadion toegediend. De INR bereikte een piek van 7 alvorens te dalen naar 6,7 en 4,9 op dag 3. Een extra orale dosis van 5 mg fytonadion werd toegediend na de gerapporteerde INR van 7. Na deze dosis fytonadion bleef de INR dalen tot dag 6, toen de patiënte werd ontslagen met een INR van 2.

Tijdens de ziekenhuisopname bleven de laboratoriumtesten van de patiënte WNL, behalve waar anders vermeld, en vertoonde zij geen tekenen of symptomen van bloedingen. Op dag 3 van de ziekenhuisopname klaagde de patiënte over hoofdpijn in het frontale gebied, waarvoor een CT-scan van de hersenen werd gemaakt die een acute bloeding uitsloot. De patiënte werd onderzocht door de gedragsgeneeskundige dienst en werd voor ontslag geestelijk bekwaam geacht om naar huis terug te keren. Ze werd naar huis ontslagen met haar vorige medicatie, behalve dat ze de instructie kreeg haar warfarine therapie te staken. Een follow-up afspraak werd gemaakt met haar huisarts voor ontslag.

3. Discussie

Vitamine K-antagonisten zijn sinds hun ontdekking in het midden van de vorige eeuw het geneesmiddel bij uitstek voor de behandeling van trombo-embolische aandoeningen. Opzettelijk gebruik van grote doses warfarine is een zeldzaam klinisch scenario. Wanneer gezondheidswerkers met een dergelijk geval worden geconfronteerd, kan het verwarrend en ingewikkeld zijn om het te behandelen. Een retrospectief overzicht van de kaarten, uitgevoerd door Lousberg et al., toonde aan dat minder conservatieve beheersstrategieën met fytonadion, FFP en PCC kunnen leiden tot episodes van grote bloedingen; de auteurs toonden echter ook aan dat een te agressieve behandeling van antistollingsomkering met de voornoemde middelen kan leiden tot iatrogene trombo-embolische complicaties. Voor chronische warfarinegebruikers bestaat er een fijne balans tussen het voorkomen van grote bloedingen door overmatige antistolling en volledige stollingsomkering.

Warfarine is een racemisch mengsel van R- en S-enantiomeren die snel uit het maag-darmkanaal worden geabsorbeerd en een hoge biologische beschikbaarheid hebben met een halfwaardetijd die varieert van 29 tot 45 uur . Maximale serumconcentraties worden waargenomen ongeveer 90 minuten na inname. Warfarine vertoont zijn antistollingseffecten door remming van een vitamine K-afhankelijke carboxyleringsstap tijdens de synthese van stollingsfactoren II, IV, IX en X, en door inactivering van proteïnen C en S. Door toediening van vitamine K tijdens de toxiciteit van warfarine kunnen deze antistollingseffecten worden omgekeerd door vitamine K te leveren die nodig is om de stollingsfactoren te carboxyleren. Dit gecombineerd met het gemak van toediening en de lage kostprijs maakt het een ideale behandeling van warfarinevergiftiging.

In 1981 beschreven Toolis et al. een geval van massale inname van warfarine waarbij een man met een hartklepprothese 300 mg warfarine innam in combinatie met alcohol. Hij werd in de loop van zes dagen met succes behandeld door zijn protrombinetijdverhouding (PTR) te controleren en binnen een therapeutisch bereik te houden met behulp van herhaalde infusies van 300 ml FFP. Een adolescente man werd in 2002 naar de spoedafdeling gebracht na opzettelijk 350 mg warfarine te hebben ingenomen. Hij werd behandeld met 10 mg intraveneus (IV) fytonadion op dag één van zijn ziekenhuisopname, maar kreeg later twee doses FFP toen zijn INR begon te pieken op 5 en 4,5 op dagen 3 en 4 van de ziekenhuisopname, respectievelijk. Een laatste dosis van 10 mg fytonadion werd gegeven 12 uur na de laatste toediening van FFP op welk moment zijn INR bleef dalen. Een vrouw ten slotte kwam in 2004 op de spoeddienst na een opzettelijke inname van 540 mg warfarine. Zes uur na inname was haar INR gestegen tot 5,1 en ze werd vervolgens behandeld met 10 mg IV vitamine K, recombinant factor VIIa, en 3-factor PCC. Zes uur na deze interventies was haar INR gedaald tot 0,5. Vervolgens werd haar recombinant VIIa en 3-factor concentraten voorgeschreven zoals nodig voor een INR van meer dan 5 en een geplande kuur van vitamine K 5 mg via de mond om de zes uur. Dit werd uiteindelijk teruggebracht tot driemaal daags 5 mg en werd gestaakt bij haar ontslag uit het ziekenhuis. In alle drie de gevallen werden geen bloedingen of bijwerkingen gerapporteerd.

Gezien de schaarste aan beschikbare informatie over opzettelijke overdosering van warfarine en verschillende behandelingsstrategieën, beschrijven wij een geval van acute warfarinevergiftiging na massale inname van warfarine bij een poging om zelfmoord te plegen. Hoewel vergelijkbaar met de eerder genoemde gevallen, was haar behandelingsstrategie conservatiever dan de eerder genoemde. Een massale inname van warfarine kan een alarmerend scenario zijn voor gezondheidswerkers, vooral als er klinische tekenen en symptomen van bloedingen aanwezig zijn. Hoewel het optreden van bloedingen zou moeten leiden tot agressievere behandelingsstrategieën met fytonadion en toediening van FFP of PCC, toont dit geval aan dat als er geen tekenen of symptomen van bloedingen aanwezig zijn, conservatief beheer van acute warfarine toxiciteit beheersbaar is met behulp van seriële INR’s om de doseringsstrategieën met oraal en IV fytonadion te individualiseren en te sturen. Door dit conservatieve beheer toe te passen, is het mogelijk om niet alleen onnodige volume- en trombo-embolische complicaties te vermijden die geassocieerd kunnen worden met FFP en PCC, maar ook bijkomende kosten.

Belangenverstrengeling

De auteurs verklaren dat zij geen belangenconflict hebben met betrekking tot de publicatie van dit artikel.