Wat maakt orale candidiasis tot een recidiverende infectie? A Clinical View

Abstract

Clinical oral Candida infection (candidiasis) is een van de meest voorkomende orale mucosale infecties, en het beheer ervan is meestal frustrerend als gevolg van ofwel falende behandeling of recidief. Historisch gezien is orale candidiasis gebrandmerkt als ziekte van de zieke. Het niet succesvol behandelen van orale candidiasis kan te wijten zijn aan een onjuiste diagnose, het niet identificeren (of corrigeren) van de onderliggende predisponerende factor(en), of het onjuist voorschrijven van antischimmelmiddelen. Het niet goed behandelen van orale candidiasis leidt tot persistentie van de schimmelcel in de mondholte en daarmee tot een recidief van de infectie. De mondzorgverlener dient zich bewust te zijn van deze valkuilen om orale candidiasis succesvol te kunnen behandelen.

1. Inleiding

Orale candida kolonisatie en candidiasis hebben de laatste tijd meer aandacht gekregen van zowel de zorgverleners als onderzoekers, met name na de opkomst van humaan immunodeficiëntie virus (HIV) infectie en het wijdverbreide gebruik van breedspectrum antibiotica en immunosuppressieve therapie . Het geslacht Candida omvat meer dan 150 soorten die zich op grote schaal in het milieu verspreiden. De wetenschap dat de meeste soorten niet kunnen leven bij de menselijke lichaamstemperatuur verklaart waarom de mondholte gekoloniseerd is met slechts een beperkt aantal Candida soorten.

Candida soorten maken deel uit van de orale onschadelijke commensale flora bij ongeveer 2-70% van de algemene bevolking, maar is verantwoordelijk voor het veroorzaken van infecties als de immuunbarrières van de gastheer worden doorbroken, hetzij op lokaal, hetzij op systemisch niveau. Candida albicans is de soort die grotendeels verantwoordelijk is voor orale candidiasis, de meest voorkomende schimmelinfectie bij de mens, vooral bij kinderen en ouderen. Het is niet ongewoon dat een orale candida-infectie na enige tijd van antimycotica terugkeert, wat frustrerend en teleurstellend is voor zowel de behandelaar als de patiënt. Eén studie schatte dat ongeveer 20% van de patiënten met orale candidiasis een recidief infectie doormaakt en in ongeveer 30% van de gevallen was het tweede isolaat anders dan het isolaat dat verantwoordelijk was voor de eerste episode van infectie. Dit roept de vraag op of het “recidief” een tweede infectie is of te wijten is aan “persisterende” Candida-cellen.

Als de oppervlakkige orale candida-infectie niet goed werd behandeld bij ernstige immunosuppressie, kan de patiënt vatbaar worden voor oesofageale verspreiding van de infectie of voor de potentieel dodelijke systemische candidemie . Daarom is het van essentieel belang dat de orale candidale infectie nauwkeurig wordt gediagnosticeerd en adequaat wordt behandeld om herhaling of systemische verspreiding te voorkomen. In dit artikel worden de verschillende redenen besproken die het opnieuw optreden of het falen van de behandeling van orale candidiasis vergemakkelijken.

2. Orale Candida “dragerschap” versus “infectie”

De loutere isolatie van een van de Candida-soorten uit de mondholte van een proefpersoon zonder de aanwezigheid van klinische tekenen en symptomen van infectie wordt beschreven als “Candida-dragerschap”. Epidemiologische studies hebben aangetoond dat een beperkt aantal Candida-soorten in staat was de mond (en andere lichaamsoppervlakken zoals huid, vagina en maagdarmslijmvlies) van de mens te koloniseren. De meest voorkomende soorten zijn Candida albicans, C. glabrata, C. tropicalis en C. krusei en in mindere mate C. lusitaniae, C. dubliniensis, C. kefyr, C. guilliermondii, C. parapsilosis en C. lipolytica. Alleen de eerste drie worden vaak geïsoleerd uit orale klinische infecties. Candida albicans is de soort die het meest wordt aangetroffen bij gezondheidsonderwerpen en infecties. Het genus Candida is een zeer heterogene groep van gistachtige schimmels die sterk verschillen in hun biochemische, morfologische en genetische samenstelling. Dit verklaart de verschillen in hun vermogen om infectie op te wekken. Het is echter nog steeds onduidelijk waarom slechts sommige individuen “drager” worden en met sterk wisselende aantallen kolonies, ondanks het feit dat Candida-soorten alomtegenwoordig zijn in de natuur. Ook wat bepaalt dat bepaalde soorten bij voorkeur de mondholte koloniseren is nog niet precies vastgesteld.

Aanhechting van candida aan mondslijmvlies wordt al lang gezien als de essentiële stap in het proces van kolonisatie en infectie. Dit aanhechtingsproces is complex en multifactorieel. Het feit dat zowel Candida als het epitheliale celoppervlak negatief geladen zijn, betekent dat er afstotende krachten zijn die hun adhesie tegenhouden. Niettemin zijn er andere attractieve krachten, zoals Lifshitz-van der Waals-krachten, hydrofobe interacties en Brownse bewegingskrachten. De som van deze niet-specifieke krachten zal bepalen of de initiële niet-specifieke adhesie tussen schimmel en epitheelcellen tot stand zal komen. Nadat de afstotende krachten zijn overwonnen, komt de aanhechting van candida-cellen aan epitheelcellen tot stand tussen specifieke “adhesies” op het oppervlak van de schimmelcel en “liganden” op het oppervlak van de epitheelcel. Het vermogen van Candida-cellen om zich te hechten is echter over het algemeen concentratie- en soort/ stam-afhankelijk. Bovendien kunnen sommige omgevingsfactoren, zoals speeksel en interactie met andere microbiële flora, deze adhesie beïnvloeden. De variabiliteit van deze factoren tussen individuen kan gedeeltelijk bepalen wie drager wordt van Candida. Zodra orale Candida adhesie aan het mondslijmvlies heeft bereikt, zijn kolonisatie en groei verplicht voor de persistentie van het organisme aan het oppervlak. Vervolgens zal een klinische infectie zich manifesteren wanneer de integriteit van het immuunsysteem wordt doorbroken, hetzij op lokaal, hetzij op systemisch niveau, wat risicofactoren (predisponerende factoren) zijn voor orale candidiasis. Hoewel C. albicans het organisme is dat de meeste orale candidiasis veroorzaakt, kan C. krusei een infectie veroorzaken bij ernstig immuungecompromitteerde patiënten en C. glabrata bij patiënten die radiotherapie ondergaan. Nieuwe soorten, zoals C. dubliniensis en C. inconspicua, zijn herkend bij HIV-geïnfecteerde patiënten.

In de klinische praktijk zijn twee tests essentieel om orale candidiasis te diagnosticeren. Orale swab verkregen van de laesie wordt gewoonlijk gekweekt op een selectief medium, bijvoorbeeld Sabouraud’s agar, en ongeveer 48 uur aeroob geïncubeerd. Dit wordt gecombineerd met orale uitstrijkjes en directe microscopie na snelle kleuring. Candida-soorten kleuren slecht met hematoxyline en eosine; daarom worden kleuring met periodiek zuur-Schiff (PAS), Gridley-kleuring, of Gomori methenamine zilver (GMS) kleuring gebruikt . Klinisch wordt algemeen aangenomen dat de combinatie van klinische verschijnselen die wijzen op orale candidiasis en positieve resultaten van swab en uitstrijkjes, de klinische candida-infectie bevestigen.

3. Factoren die geassocieerd worden met recidief of recalcitrantie van orale candidiasis

3.1. Het niet identificeren van predisponerende factor(en)

De overgang van de onschuldige commensaal Candida naar pathogene organismen kan in verband worden gebracht met de virulentie-eigenschappen van het organisme, zoals die duidelijk zijn bij C. albicans . Niettemin wordt algemeen aangenomen dat de gastheerfactoren (tabel 1) van groter kritisch belang zijn bij de ontwikkeling van de ziektetoestand. Historisch gezien werd dit opgemerkt door de oude Griekse arts Hippocrate (460-370 v.Chr.) die orale candidiasis beschreef als “ziekte van de zieke.”

Een studie heeft aangetoond dat ongeveer 30% van de artsen toegaf dat zij nystatine voorschrijven voor orale spruw bij zuigelingen op verzoek van het verplegend personeel zonder de mondholte van de patiënt te onderzoeken of de risicofactoren vast te stellen . Ervan uitgaande dat de oorspronkelijke klinische diagnose correct was, kan het niet aanpakken van risicofactoren leiden tot het opnieuw optreden van de infectie. Gibson et al. rapporteerden 10 patiënten met recalcitrante of recidiverende orale candidiasis bij wie diabetes mellitus niet was gediagnosticeerd.

Chronische hyperplastische candidiasis presenteert zich meestal als homogene of gespikkelde witte laesie, meestal op het buccale slijmvlies of de laterale rand van de tong. Er is een sterke associatie met het roken van tabak, naast de andere bekende risicofactoren. Volledige oplossing lijkt afhankelijk te zijn van het stoppen met roken naast de andere therapeutische maatregelen.

Sommige patiënten kunnen meer dan één predisponerende factor tegelijk hebben. Daarom moet het geheel van predisponerende factoren worden overwogen in de workout voor een patiënt met orale candidiasis. Een veel voorkomende fout is dat wanneer eenmaal een predisponerende factor is geïdentificeerd, de behandelend tandarts andere factoren mogelijk niet opvolgt, wat kan leiden tot een onbevredigende behandeling en persistentie van de infectie. Sommige predisponerende factoren zijn echter nog lang niet onder controle, bijvoorbeeld HIV-infectie, maligniteiten en voortdurend gebruik van immunosuppressiva zoals bij ontvangers van orgaantransplantatie of patiënten met auto-immuunziekten. De behandeling van orale candidiasis in deze situaties vereist het gebruik van systemische antifungale middelen (fluconazol of clotrimazol), gevolgd door profylactische antifungale therapie.

3.2. Verkeerde diagnose

Orale candidiasis kan over het hoofd gezien worden. Atrofische erythemateuze tong die gepaard gaat met pijn en een branderig gevoel (atrofische glossitis) kan een uiting zijn van een hematine- of voedingstekort, zoals een vitamine B12-, foliumzuur- of ijzertekort, en kan soms ook als zodanig worden behandeld. Deze tekenen en symptomen hebben ook een hoge waarschijnlijkheid dat het een door candida geïnduceerde laesie is (d.w.z. acute erythemateuze candidiasis) . In dit geval is een volledige oplossing niet te verwachten zonder instelling van een antifungale therapie, naast het beheer van de deficiëntiestatus.

Aan de andere kant zullen sommige orale laesies die ten onrechte als orale candidiasis worden gediagnosticeerd, zonder succes met antifungale middelen worden behandeld. Kiat-Amnuay en Bouquot meldden een geval van orale wrijvingskeratose bij een zuigeling die borstvoeding kreeg (borstvoedingskeratose), die verkeerd werd gediagnosticeerd als spruw en daardoor niet reageerde op herhaalde antifungale therapie. Het is de ervaring van de auteurs dat sommige tandartsen orale antifungale middelen voorschrijven voor de behandeling van niet-candidiasis laesies zoals geographic tongue of recidiverende afthous stomatitis.

3.3. Onvolledige uitroeiing van Candida-cellen

Volledige uitroeiing van de oorzakelijke Candida, niet alleen uit de laesie maar ook uit het reservoir van de infectie, is een essentieel onderdeel van de behandeling. Bijvoorbeeld, de bron van pathogenen in Candida-geassocieerde angulaire cheilitis is gewoonlijk de binnenkant van de mond. Daarom is het uitroeien van de schimmel uit de klinische laesie door alleen topische antischimmelmiddelen op de mondhoeken aan te brengen, een ontoereikende behandeling.

Het is bewezen dat bij Candida-geassocieerde stomatitis van de gebitsprothese, het pasvlak van de gebitsprothese het reservoir van de infectie vormt, waar gistcellen vastzitten in de onregelmatigheden in de basis- of bevestigingsmaterialen van de gebitsprothese. Daarom zal het uitroeien van de gist uit het ontstoken palatale slijmvlies zonder het kunstgebit te desinfecteren, leiden tot het terugkomen van de infectie. In dit verband moet rekening worden gehouden met het dieet en andere factoren die verband houden met het kunstgebit, zoals een goede hygiëne van het kunstgebit en het afzien van het dag en nacht dragen van het kunstgebit. Als de patiënt niet wordt voorgelicht over de hygiëne en het dragen van de prothese en de prothese niet goed wordt aangemeten, zal de stomatitis terugkeren wanneer de antimycoticatherapie wordt gestaakt.

Nystatine en amfotericine B, de polyeen antifungale middelen die eind jaren vijftig voor het eerst werden ontwikkeld, zijn nog steeds de belangrijkste middelen bij de behandeling van orale candidiasis. Ze worden in verschillende formules aangeboden, zoals pastilles, zuigtabletten, suspensies, troches, zetpillen en omhulde tabletten. Gebrek aan instructie van de patiënt over het gebruik van de geneesmiddelen kan leiden tot suboptimale resultaten. Zo worden nystatine en amfotericine B bij orale inname niet door het maagdarmkanaal geabsorbeerd, maar werken zij plaatselijk. Het doorslikken van tabletten of pastilles, in plaats van zuigen of oplossen in de mond, is niet effectief bij de behandeling van orale candidiasis.

Topische antifungale middelen moeten regelmatig en langdurig worden gebruikt om de schimmel volledig te elimineren en de ziekte te laten verdwijnen. Het is een algemeen aanvaarde regel dat de patiënt nystatine of plaatselijk amfotericine B moet gebruiken zolang als nodig is om de klinische symptomen van de infectie op te lossen. Door smaakintolerantie voor nystatine en amfotericine B en de relatief lange behandelingsduur kan de therapietrouw van de patiënt met topische antifungale middelen in het gedrang komen. Het niet instrueren van de patiënt over de duur van de behandeling kan leiden tot het voortijdig stoppen van de therapie en vervolgens het terugkomen van de infectie.

3.5. Candida Biofilm

Candida is in de mondholte aanwezig in twee verschillende vormen, als drijvende planktonische cellen (blastoporen, blastoconidia) en/of in een georganiseerde biofilm. Biofilm wordt gedefinieerd als een gestructureerde microbiële gemeenschap die vastzit aan een oppervlak en omgeven is door een zelfgeproduceerde extracellulaire matrix. Biofilms hechten zich aan levend weefsel, zoals mucosale oppervlakken, of aan abiotische oppervlakken, zoals geïmplanteerde medische hulpmiddelen, intravasculaire katheters en orale prothesen. Over het algemeen worden C. albicans biofilms op abiotische oppervlakken in verband gebracht met een verhoogde resistentie tegen geneesmiddelen in vergelijking met planktonische cellen. De lagere toxiciteit van klinisch gebruikte antischimmelmiddelen, zoals amfotericine B en fluconazol, voor biofilmcellen is te wijten aan extracellulaire matrixadsorptie van geneesmiddelen en de vorming van “persister”-cellen . Twee componenten van de extracellulaire matrix, namelijk β-glucaan en extracellulair DNA, bevorderen de resistentie van de biofilm tegen meerdere antischimmelmiddelen. Voedingsgewoonten kunnen de resistentie van schimmels in biofilms tegen antischimmelmiddelen beïnvloeden, aangezien biofilms op acryl oppervlakken blootgesteld aan suikers hogere Candida tellingen, fosfolipase activiteit, en verhoogde productie van extracellulaire matrix stof (metabole activiteit) vertoonden . In vivo en ex vivo studies hebben aangetoond dat planktonische Candida-cellen een variabele gevoeligheid vertonen voor antimycotica in vergelijking met die in de biofilm. Hoewel C. albicans bij in vitro testen meestal gevoelig is voor alle gangbare antifungale middelen, is hun biofilmvorm zeer resistent tegen de meeste antifungale middelen.

Het wordt aanbevolen om azol-antifungale middelen te vermijden bij patiënten die lijden aan recidiverende orale schimmelinfecties vanwege het risico op selectie en verrijking van resistente stammen binnen de biofilm. Integendeel, amfotericines in lipide-formulering en de echinocandines vertonen een unieke activiteit tegen rijpe biofilms.

Oropharyngeale candidiasis biofilm is complexer dan biofilms op abiotische oppervlakken. De extracellulaire matrixlaag van de eerstgenoemde bevat commensale bacterieflora en gastheercomponenten zoals neutrofielen en keratine van desquamerende epitheelcellen. Bovendien is de extracellulaire matrixlaag overvloedig aanwezig op cellen aan de basis van de biofilm dicht bij het slijmvliesweefsel en op cellen die het submucosale compartiment binnendringen; daarom is langdurige antifungale therapie noodzakelijk.

3.6. De recente toename van het aantal candidiases veroorzaakt door niet-albicans soorten, met name C. glabrata en C. parapsilosis, wordt voornamelijk toegeschreven aan het ontstaan van resistentie na het wijdverbreide gebruik van antifungale middelen in profylaxe en therapie. Dit soort verworven resistentie is gemeld bij C. albicans-stammen die verantwoordelijk zijn voor orale infecties bij HIV-positieve patiënten die herhaaldelijk een azol-behandeling ondergaan. Niettemin zijn sommige schimmels, zoals C. Krusei en C. glabrata, genetisch resistent tegen fluconazool , zodat modernere azolen, zoals itraconazool, nu in gebruik zijn voor infecties met deze soorten. Echinocandin klasse van antifungale middelen is recent opgekomen als een alternatief voor polyenes en azolen . Daarom is nauwkeurige identificatie van de oorzakelijke Candida soort door middel van kweek en gevoeligheidstesten belangrijk voor de juiste selectie van de antifungale therapie.

4. Conclusies

Het verkrijgen van een grondige medische voorgeschiedenis en het uitvoeren van de juiste workout voor gevallen van orale candidiasis zijn verplicht voor een succesvolle behandeling. De behandelende tandarts moet goed op de hoogte zijn van de werking en de indicaties en doseringen van antischimmelmiddelen. Bepaalde predisponerende factoren zijn moeilijker, zo niet onmogelijk, uit te roeien waardoor profylactische antifungale therapie noodzakelijk is. Daarnaast is voorlichting aan patiënten over het gebruik van antifungale therapie essentieel.

Disclosure

Azmi M. G. Darwazeh is hoogleraar aan de afdeling Orale Geneeskunde & Chirurgie, Faculteit der Tandheelkunde, Jordan University of Science & Technology. Tamer A. Darwazeh is maxillofaciaal chirurg.

Belangenverstrengeling

De auteurs verklaren dat er geen belangenverstrengeling is met betrekking tot de publicatie van dit artikel.