Wat is ADME?

ADME is de afkorting van Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion (absorptie, distributie, metabolisme en uitscheiding). ADME-onderzoeken zijn bedoeld om na te gaan hoe een chemische stof (bv. een geneesmiddelverbinding) door een levend organisme wordt verwerkt. Toxicologische tests maken vaak deel uit van dit proces, wat het acroniem ADMET oplevert.

Wat zijn de vier stappen van farmacokinetiek?

Farmacokinetiek is een specifieke tak van de farmacologie die bestudeert wat het lichaam met een geneesmiddel doet. Farmacokinetische studies evalueren:

• De snelheid waarmee een chemische stof wordt geabsorbeerd en gedistribueerd
• De snelheid en routes van het metabolisme en de uitscheiding van het geneesmiddel
• De plasmaconcentratie van een geneesmiddel in de tijd

ADME zijn de vier stappen van de farmacokinetiek. Laten we eens uiteenzetten wat elk van deze stappen inhoudt.

Absorptie

Absorptie beschrijft hoe een chemische stof het lichaam binnenkomt. Absorptie heeft betrekking op de beweging van een chemische stof van de toedieningsplaats naar de bloedbaan.
Er zijn vier hoofdroutes voor toediening:

1. Inname via het spijsverteringskanaal
2. Inhalatie via het ademhalingsstelsel
3. Dermale toepassing op de huid of het oog
4. Injectie door rechtstreekse toediening in de bloedbaan

Alleen geïnjecteerde stoffen komen rechtstreeks in de systemische circulatie terecht. Bij geneesmiddelen die via inslikken, inademen of huidcontact worden toegediend, moeten de chemische stoffen een membraan passeren voordat ze in de bloedbaan terechtkomen.
Er zijn 4 manieren waarop een chemische stof een membraan kan passeren en in de bloedbaan terecht kan komen.

1. Passieve diffusie: Wanneer een molecuul zich verplaatst van een gebied met een hoge concentratie naar een gebied met een lage concentratie. Dit is de meest voorkomende manier waarop een geneesmiddel wordt geabsorbeerd.
2. Gefaciliteerde diffusie: Wanneer een molecuul zich verplaatst van een gebied met een hoge concentratie naar een gebied met een lage concentratie met behulp van dragereiwitten in het membraan.
3. Actieve diffusie: Een energie-afhankelijk proces waarbij een molecuul energie in de vorm van ATP nodig heeft om een membraan te passeren.
4. Endocytose: Wanneer een groter geneesmiddel door een membraan wordt overgebracht via invaginatie van het membraan.

De toedieningsweg is van invloed op de biologische beschikbaarheid, die aangeeft hoeveel van een geneesmiddel in onveranderde vorm wordt geabsorbeerd. U kunt de biologische beschikbaarheid vinden door de plasmaconcentratie van het geneesmiddel in de tijd te meten. Alleen intraveneuze toediening leidt tot 100% biologische beschikbaarheid. Geneesmiddelen die op andere manieren worden toegediend, hebben een verminderde biologische beschikbaarheid. Niet alle bestanddelen komen in de bloedbaan terecht. Een geneesmiddel dat wordt ingenomen, ondergaat bijvoorbeeld eerst een metabolisme waarbij een deel van het geneesmiddel wordt uitgescheiden voordat het in de bloedbaan terechtkomt.

Distributie

Wanneer een geneesmiddel eenmaal is geabsorbeerd, verplaatst het zich van de plaats van absorptie naar weefsels in het lichaam. Deze verdeling van het ene deel van het lichaam naar het andere verloopt meestal via de bloedbaan, maar kan ook van cel naar cel plaatsvinden.
Onderzoekers onderzoeken waar de chemische stof naar toe reist, de snelheid waarmee het op bepaalde plaatsen aankomt en de omvang van de distributie om de werkzaamheid te helpen bepalen. Sommige stoffen verplaatsen zich gemakkelijk, terwijl andere dat niet doen. Factoren als bloeddoorstroming, lipofiliteit, weefselbinding en molecuulgrootte beïnvloeden de distributie.

Metabolisme

Metabolisme van geneesmiddelen is de biotransformatie van een geneesmiddel door organen of weefsels (voornamelijk de lever, de nieren, de huid of het spijsverteringskanaal), zodat het geneesmiddel kan worden uitgescheiden. Om verwijdering via ontlasting of urine te vergemakkelijken, wordt de samenstelling van het geneesmiddel veranderd zodat het beter oplosbaar wordt in water.
Het metabolisme kan leiden tot toxiciteit, bijvoorbeeld door het ontstaan van schadelijke bijproducten of een toxische metaboliet. Wetenschappers brengen de specifieke metabolische routes van een kandidaat-geneesmiddel in kaart, iets wat adverse outcome pathways (AOP’s) wordt genoemd. AOP’s leveren gegevens op die nodig zijn om de potentiële veiligheid of toxiciteit van een geneesmiddel te bepalen.
Gegevens over het metabolisme en de interactie van geneesmiddelen geven onderzoekers de informatie die ze nodig hebben om de waarschijnlijkheid van geneesmiddel-geneesmiddelinteracties (DDI’s) te bepalen. Anticiperen op interacties tussen geneesmiddelen is essentieel voor een veilige farmaceutische ontwikkeling.

Excretie

Excretie is het proces waarbij de gemetaboliseerde geneesmiddelverbinding uit het lichaam wordt geëlimineerd. Onderzoekers willen weten hoe snel het geneesmiddel wordt uitgescheiden en welke weg het aflegt om het lichaam te verlaten. De meeste drugs worden uitgescheiden via ontlasting of urine. Andere uitscheidingsmethoden zijn via de longen of in zweet via de huid. Moleculaire grootte en lading beïnvloeden de uitscheidingsroute.
Niet elke geneesmiddelverbinding wordt volledig uitgescheiden. Wanneer de chemische of metabolische bijproducten bioaccumuleren, kunnen schadelijke effecten optreden. In vet oplosbare verbindingen zijn gevoeliger voor bioaccumulatie dan in water oplosbare verbindingen.

Waarom is ADME belangrijk?

Bij het ontdekken en ontwikkelen van geneesmiddelen moeten onderzoekers de activiteit van een geneesmiddel in het lichaam onderzoeken om de veiligheid en toxiciteit te beoordelen. Onderzoek naar het metabolisme en de farmacokinetiek van geneesmiddelen, zoals ADME- en toxicologisch onderzoek, is een cruciale stap in dit proces. De verzamelde gegevens vertellen onderzoekers of een geneesmiddel levensvatbaar is en bieden specifieke doelen voor toekomstig onderzoek en ontwikkeling.