Vinylchloride

Vinylchloride

Vinylchloride (VC) (monochloorethyleen) is een kleurloos gas met een zoete, milde geur. Beroepsmatige blootstelling aan VC is in verband gebracht met zowel kwaadaardige als goedaardige leveraandoeningen. De herkenning van hemangiosarcoom in verband met VC is echter misschien wel de belangrijkste verklikkende gebeurtenis in de hepatologie op het werk. De eerste melding dateert van 1974, toen Creech en Johnson het optreden van de ongewone levertumor hemangiosarcoom beschreven bij drie werknemers van één chemische fabriek van B.F. Goodrich in Louisville, Kentucky.9 VC blijft echter een relevante hepatotoxische stof, en nieuwe gegevens suggereren dat dit probleem meer zou kunnen vertegenwoordigen dan een historische curiositeit. De productie van VC werd onlangs geschat op 27 miljoen ton per jaar, met een waarde van 19 miljard dollar in de VS. VC wordt meestal gepolymeriseerd tot de alomtegenwoordige kunststof polyvinylchloride (PVC). Tot op heden zijn meer dan 80.000 Amerikaanse werknemers in de chemische industrie blootgesteld aan VC. Naast het gebruik in PVC wordt VC momenteel ook gebruikt voor de synthese van gechloreerde oplosmiddelen. Voordat het door de Consumer Product Safety Commission werd verboden, werd VC van ongeveer 1962 tot 1974 gebruikt als drijfgas in huishoudelijke consumentenproducten zoals haarlak.10 Bovendien is VC geïdentificeerd als een afbraakproduct van oplosmiddelen en is het aanwezig in percolatiewater van stortplaatsen, waar het de omringende bevolking mogelijk in gevaar brengt. Blootstelling vindt doorgaans plaats via de huid en door inademing.

VC is door het IARC ingedeeld in klasse 1 (zeker) als carcinogeen voor de mens. Van de kwaadaardige leverziekten die in verband worden gebracht met blootstelling aan VC, is hemangiosarcoom (Fig. 27-1), een vasculaire tumor waarvan wordt aangenomen dat hij ontstaat uit sinusoïdale endotheelcellen (SEC’s), klassiek beschreven.

Het hepatocellulair carcinoom is echter een recenter punt van zorg geworden.6 Belangrijk is dat ethanol een sterk synergetische risicofactor blijkt te zijn voor zowel cirrose als hepatocellulair carcinoom bij sterk aan VC blootgestelde werknemers.6 Hoewel hemangiosarcoom bij andere zoogdiersoorten met enige regelmaat spontaan kan optreden, is het bij de mens uitzonderlijk zeldzaam.11 Tot op heden hebben zich bij 25 werknemers van B.F. Goodrich in de fabriek in Louisville hemangiosarcoom ontwikkeld, en dit is waarschijnlijk het grootste cluster ter wereld dat zich op één enkele plaats heeft voorgedaan.12 Alle gevallen in Louisville tot op heden waren afkomstig van een groep van ongeveer 100 sterk blootgestelde chemische werknemers en helpers die PVC-batchreactorvaten (polys of autoclaven) betraden en met de hand reinigden. Deze werknemers werden blootgesteld aan uitzonderlijk hoge concentraties VC en lagere concentraties van ongeveer 30 andere chemische stoffen. Deze blootstelling aan VC kan meer dan 1000 ppm zijn geweest en vond plaats tijdens het handmatig afschrapen en afschilferen van harsen van de reactorwanden vanaf het begin van de fabriek in 1942 tot de invoering van de moderne tijdgewogen grenswaarde voor blootstelling aan VC van 1 ppm in 1975. Belangrijk is dat hemangiosarcoom van de lever alleen voorkwam bij werknemers met een hoge cumulatieve blootstelling aan VC. Hoewel kanker zich niet ontwikkelde bij de meerderheid van de werknemers met de hoogste blootstelling, blijft hun risico hoog vanwege een lange latentietijd. In het geval van Louisville werd de diagnose hemangiosarcoom gemiddeld 30,7 ± 12,2 jaar na de eerste blootstelling aan VC gesteld.12 Grote epidemiologische studies van meer dan 10.000 Noord-Amerikaanse en 12.000 Europese VC-werknemers hebben de overmatige sterfte aan hemangiosarcoom bij VC-werknemers bevestigd.13,14 In overeenstemming met de gegevens van Louisville waren de duur van de blootstelling, de cumulatieve blootstelling en het werk als autoclaafreiniger risicofactoren voor de sterfte aan hemangiosarcoom. Bij een cumulatieve blootstelling van minder dan 1500 ppm/jaar kwam de mortaliteit als gevolg van hemangiosarcoom in de buurt van die van het gehele cohort, waaruit opnieuw de dosisafhankelijkheid van deze vorm van kanker blijkt.14 Onlangs werd in een case-serie het optreden van hepatisch hemangiosarcoom gedocumenteerd bij een kapper en een schoonheidsspecialist met blootstelling aan VC in verband met haarlakspray van meer dan 1000 ppm.10 Hemangiosarcoom trad op bij deze kappers na een langdurige latentietijd van meer dan 30 jaar, hetgeen consistent is met de gevallen van werknemers in de chemische industrie.

Hepatisch hemangiosarcoom bij werknemers met VC blijft een diagnostisch dilemma. Leverenzymen zijn ongevoelig voor de diagnose van hemangiosarcoom, en zelfs moderne transversale beeldvormingstechnieken zoals magnetische resonantie beeldvorming maken geen betrouwbaar onderscheid tussen caverneus hemangioom (goedaardig) en hemangiosarcoom (kwaadaardig) tenzij er metastase is opgetreden (fig. 27-2). Dodelijke bloedingen zijn voorgekomen na biopsie van VC-geïnduceerd hemangiosarcoom, vergelijkbaar met gevallen van sporadisch hepatisch caverneus hemangioom. Als de diagnose eenmaal is gesteld, zijn er geen gestandaardiseerde effectieve therapieën voor deze tumor, die in de ervaring van Louisville uniform fataal is geweest. Met uitzondering van één persoon die een verlengde overleving had na resectie, was de gemiddelde overleving 1,24 jaar na de diagnose.12 Verlengde overleving na volledige chirurgische resectie in sommige vroege gevallen is ook gemeld door andere auteurs.15 Belangrijk is dat levertransplantatie vanwege het hoge aantal vroege recidieven gecontra-indiceerd is bij patiënten met leverhemangiosarcoom.16 Chemotherapie met op doxorubicine gebaseerde schema’s heeft beperkt succes gehad bij de behandeling van gevorderde ziekte.17

Het werkingsmechanisme van hemangiosarcoom met VC wordt toegeschreven aan de genotoxiciteit van verschillende VC-metabolieten. VC wordt op opvallend vergelijkbare wijze gemetaboliseerd als ethanol. Bij concentraties tot ongeveer 220 ppm wordt VC door CYP2E1 gemetaboliseerd tot het zeer reactieve genotoxische epoxide chloroëthyleenoxide. CYP2E1-polymorfismen werden in verband gebracht met fibrose bij VC-arbeiders uit Taiwan en mogelijk met hemangiosarcoom in de fabriek in Louisville.7 Chlooretheenoxide wordt spontaan of enzymatisch omgezet in chlooracetaldehyde. Andere leverinsulten zoals virale hepatitis, aflatoxine en ethanol kunnen kwaadaardige en mogelijk goedaardige leverziekten in verband met VC versterken.6,18

De eerste melding van hemangiosarcoom in verband met VC leidde tot de snelle ontwikkeling van medisch toezicht door de chemische fabriek in samenwerking met de Universiteit van Louisville en verschillende overheidsinstanties. Belangrijk is dat het OSHA in 1975 een tijdgewogen grenswaarde voor blootstelling aan VC van 1 ppm invoerde en medisch toezicht op werknemers met VC verplicht stelde. Hoewel dit de ontwikkeling van hemangiosarcoom bij werknemers die na 1975 in dienst zijn genomen vrijwel heeft geëlimineerd, komen sommige gevallen van met VC verband houdend hemangiosarcoom vandaag de dag nog steeds voor in de populatie van VC-werknemers die vóór 1975 in dienst zijn genomen. Het is mogelijk belangrijk op te merken dat in de Louisville-ervaring routinematige leverenzymen gewoonlijk normaal waren op het moment van de diagnose van hemangiosarcoom, en de ontwikkeling van serologische biomarkers is aan de gang.12

Meerdere goedaardige leverlaesies zijn in verband gebracht met beroepsmatige blootstelling aan VC. VC of zijn metabolieten lijken toxisch te zijn voor SECs, en SECs worden verondersteld de voorlopercel voor hemangiosarcoom te zijn. Sinusoïdale verwijding, variërend van lichte tot peliosis hepatitis, is een relatief veel voorkomende bevinding bij VC-werknemers. Er zijn ook meerdere veranderingen in de hepatocyten waargenomen, zoals foci van vergrote hepatocyten met grotere hoeveelheden cytoplasma en grote, hyperchromatische kernen. Deze veranderingen werden beschreven als focale hepatocytaire hyperplasie (FHH).19 Wanneer deze hepatocytaire veranderingen werden waargenomen in combinatie met sinusoïdale veranderingen, werd van oudsher de term focale gemengde hyperplasie (FMH) gebruikt.19 Het wordt echter steeds duidelijker dat steatohepatitis de meest kenmerkende goedaardige leverlaesie bij VC-werknemers kan zijn. Reeds in 1975 werd erkend dat ongeveer de helft van de biopsiestalen van chemische werknemers met een hoge cumulatieve blootstelling “vetveranderingen” vertoonden die vergelijkbaar waren met die welke bij alcoholische leverziekten werden waargenomen.20 In zijn laatste artikel over FHH en FMH merkte Hans Popper zelfs op dat FHH en FMH vaak werden verborgen door “vetinfiltratie en/of chronische ziekte (hepatitis/granuloma). “19 Onze groep raakte geïnteresseerd in dit onderwerp na de publicatie van een rapport waarin niet-alcoholische steatohepatitis werd gedocumenteerd bij magere Braziliaanse petrochemische arbeiders die waren blootgesteld aan een groot aantal chemicaliën, waaronder VC.21 Vervolgens werden 25 leverbiopsies van de fabriek in Louisville onderzocht en daaruit bleek een prevalentie van 80% van de biopsiebewezen steatohepatitis bij sterk aan VC blootgestelde werknemers (afb. 27-3).2 Vervolgens noemden we deze aandoening toxicant-geassocieerde steatohepatitis (TASH), die optrad in afwezigheid van zwaarlijvigheid of alcoholgebruik. Fibrose was aanwezig in 55% van de TASH gevallen. Opmerkelijk was dat de serum transaminase niveaus normaal waren in de meeste gevallen. TASH werd geassocieerd met insulineresistentie, verlaagde serum adiponectine-spiegels, duidelijke verhoging van pro-inflammatoire cytokines, en verlaagde serum antioxidanten. Hoewel deze gevallen van historisch belang zijn, hebben verschillende echografiestudies die in het laatste decennium zijn gepubliceerd, een hoge incidentie van hepatomegalie, steatose en fibrose bij moderne VC-werknemers vastgesteld.22,23 Helaas waren deze studies niet gecontroleerd en werd histologische bevestiging niet gegeven. Het is duidelijk dat er meer werk moet worden verricht om te bepalen of TASH een probleem blijft voor moderne VC-werknemers met een lagere beroepsmatige blootstelling.