Verlenging van het gecorrigeerde QT-interval: een nieuwe voorspeller van cardiovasculair risico bij patiënten met acuut coronair syndroom zonder ST-elevatie

INTRODUCTIE

Een onlangs gepubliceerde studie heeft het klassieke concept van de ischemische cascade gewijzigd door in 100% van de bestudeerde gevallen aan te tonen dat de eerste gebeurtenis die bij ischemie optreedt de verlenging van het gecorrigeerde QT (QTc)-interval is.1 Abnormale verlenging van het QTc-interval is gemeld bij patiënten met instabiele angina pectoris (UA)2 of acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging (AMI). Bovendien is gebleken dat deze variabele een onafhankelijke voorspeller is van aritmisch overlijden na AMI.4,5 In lijn met deze waarneming toonde de ACTION-studie aan dat bij patiënten met coronaire hartziekte een QTc-interval langer dan 430 milliseconden een voorspeller was van overlijden vergelijkbaar met 3-vatenziekte (odds ratio , 1,52 vs OR, 1,14)6; deze studie werd echter uitgevoerd bij patiënten met stabiele coronaire hartziekte. Het verlengde QTc-interval dat werd vastgesteld bij patiënten met UA of AMI7,8 keerde 48 uur na een bevredigende myocardiale revascularisatie terug naar normale waarden. Er is gespeculeerd dat de normalisatie van dit interval bij patiënten die angioplastie hebben ondergaan een marker is van bevredigende reperfusie.9

Wij hebben onlangs gerapporteerd dat de verlenging van het QTc-interval een onafhankelijke risicomarker is bij patiënten met UA.10 Het doel van deze studie was om de prognostische waarde van een verlengd QTc-interval aan te tonen bij patiënten die op de coronaire zorgafdeling werden opgenomen met een diagnose van niet-ST-elevatie acuut coronair syndroom (NSTEACS) en met een normaal elektrocardiogram (ECG) dat geen aanwijzingen vertoont voor acute ischemische veranderingen.

METHODEN

Patiënten

Sinds januari 1995 hebben wij 426 opeenvolgende patiënten bestudeerd die waren opgenomen in de Coronary Care Unit van het Hospital Interzonal General de Agudos Eva Perón (een provinciaal universitair ziekenhuis voor acute zorg, gespecialiseerd in zeer complexe gevallen en algemene geneeskunde) in Buenos Aires, Argentinië, met als doel het gedrag van het QTc-interval te onderzoeken bij UA en AMI zonder ST-elevatie, geclassificeerd als IIB of IIIB volgens de Braunwald-criteria. Wij definiëren UA als: typische anginale pijn, zonder verhoging van biochemische markers, met of zonder ECG-veranderingen. Cardiale troponine T (cTnT) niveaus 30,04 ng/mL of een creatine kinase MB fractie (CK-MB) >5%, bepaald binnen 24 uur na opname, werden beschouwd als abnormaal, en dienden om patiënten met een zekere mate van necrose te onderscheiden van degenen bij wie geen biochemische aanwijzingen voor deze complicatie waren (UA).

In geen enkel geval was er elektrocardiografische documentatie van ST-elevatie (transmurale) AMI, volgens de ACC/AHA-criteria.12 Wij wensen erop te wijzen dat wij alleen patiënten hebben geïncludeerd met een normaal ECG (n=39) of zonder nieuwe ischemische veranderingen (n=16), in vergelijking met een ECG dat binnen de voorafgaande 6 maanden werd uitgevoerd, om te voldoen aan de specifieke doelstelling van deze studie. De laatste 16 patiënten bij wie het ECG niet normaal was, hadden vervolgverschijnselen van AMI (n=13), linker anterieur hemiblock (n=2), of volledig rechter bundeltakblok (n=1). Dit onderzoek werd uitgevoerd met de bedoeling onze eerdere waarnemingen uit te breiden bij patiënten met UA die zich wel presenteerden met acute ischemische veranderingen op het opname-ECG.10

Het systematisch gebruik van cTnT-bepalingen werd in ons ziekenhuis pas op 12 november 2001 ingevoerd; daarom konden 328 gevallen waarin deze parameter niet was gemeten, niet in het protocol worden opgenomen. Van de overige 98 patiënten hebben wij er 41 uitgesloten met nieuwe negatieve T-golven, 1 met ernstig hartfalen en 1 met een QRS-complexduur van 30,12 seconden. Andere uitsluitingscriteria voor de selectie van patiënten waren: secundaire instabiele angina pectoris, post-AMI angina pectoris, ernstige hartklepaandoeningen of cardiomyopathie, serumkaliumconcentratie £3,5 mEq/mL, behandeling met een antiaritmicum of geneesmiddel dat het QTc-interval kan hebben gewijzigd op het moment van opname, en aritmieën zoals het Wolff-Parkinson-White-syndroom, atriale fibrillatie, atriale flutter, en ventriculaire of atriale premature slagen. De 55 patiënten die overbleven na toepassing van de uitsluitingscriteria vormden de onderzoekspopulatie. De coronaire oorsprong van de ziekte werd bevestigd door coronaire angiografie in 29 gevallen (52,7%), terwijl 14 patiënten (25,5%) een voorgeschiedenis van coronaire hartziekte hadden, en de resterende 12 (21,8%) functionele tests ondergingen om ischemie uit te lokken. Bij de 29 patiënten bij wie coronaire angiografie werd uitgevoerd om de ernst van de coronaire hartziekte te beoordelen, werden significante obstructieve laesies waargenomen bij 25, en normale coronaire slagaders bij 4.

Ventriculaire functie werd als normaal beschouwd wanneer aan 2 van de volgende 3 criteria werd voldaan: a) een verkortingsfractie 325%; b) een mitralisklep E-punt septale separatie c) overeenstemming tussen 2 ervaren echocardiografen in die zin dat de systolische functie behouden bleef.

Alle in de studie geïncludeerde patiënten (van wie 16 hoge cTnT-concentraties hadden ) hadden primaire angina pectoris. Bij opname kregen ze allemaal een conventionele behandeling met aspirine, heparine, intraveneuze nitroglycerine, en atenolol. De dosis bètablokkers die nuttig werd geacht, was die waarmee een hartslag werd bereikt die niet meer dan 10% hoger was dan de uitgangssnelheid na een manoeuvre om tachycardie te induceren.

Twaalf-afleidingen ECG werd uitgevoerd bij ziekenhuisopname in alle gevallen, en bloedmonsters werden verzameld meer dan 6 uur na het begin van de meest recente episode van anginale pijn. Het cTnT-niveau werd bepaald door middel van chemiluminescentie met behulp van goedgekeurde, in de handel verkrijgbare reagentia. Concentraties van 30,04 ng/mL werden beschouwd als aanwijzingen voor myocardiale schade. Bovendien werd bij opname bij elke patiënt risicostratificatie uitgevoerd volgens de TIMI-score (Thrombolysis in Myocardial Infarction) voor NSTEACS.13

Alle patiënten gaven hun schriftelijke geïnformeerde toestemming voordat zij werden opgenomen in de studie, die werd goedgekeurd door de plaatselijke ethische commissie.

Klinische kenmerken, follow-up en doelstellingen van de studie

De variabelen die werden opgenomen op het moment van inschrijving in de studie waren: leeftijd, geslacht, lengte, gewicht, arteriële bloeddruk, geschiedenis van myocardinfarct, hypertensie, diabetes mellitus, roken, hypercholesterolemie, familiegeschiedenis van coronaire hartziekte, cerebrovasculaire ziekte, en eerdere coronaire angioplastiek. Geen enkele patiënt had perifeer vaatlijden. De medicatie die vóór de opname in de studie werd genomen, werd ook geregistreerd.

Na de karakterisering op de basislijn werden alle patiënten onderworpen aan een follow-up van 1 maand na het ontslag.

De klinische gebeurtenissen die gedurende 30 dagen na ontslag uit het ziekenhuis werden waargenomen en die het gecombineerde eindpunt vormden, waren: hartgerelateerd overlijden, niet-fataal myocardinfarct (gedefinieerd volgens de ACC/AHA-criteria: stijging van de cardiale enzymen, karakteristieke elektrocardiografische veranderingen en typische pijn op de borst die ten minste 20 minuten aanhield), en de noodzaak van percutane of chirurgische revascularisatie als gevolg van recidiverende angina, een positieve functionele test bij het provoceren van ischemie, of criteria die wijzen op een hoog klinisch of hemodynamisch risico.

Meting van het gecorrigeerde QT-interval

Twee onafhankelijke ervaren onderzoekers (FG en SL), die niet betrokken waren bij de besluitvorming, voerden de handmatige meting van het QTc-interval uit met behulp van een hand-held instrument en een vergrootglas, zoals beschreven in een eerdere studie die door onze groep werd uitgevoerd.10 Wij analyseerden de metingen van elke patiënt bij opname, 12, 18 en 24 uur later, en daarna dagelijks. Het langste QTc-interval verkregen uit de metingen van het ECG dat werd uitgevoerd vanaf het moment van opname tot 24 uur later werd genomen als de uiteindelijke waarde. De elektrocardiografische opnamen bestonden uit 12 afleidingen en standaard versterking, en werden verkregen met een Schiller Cardiovit AT-1 ECG (Schiller AG, Baar, Zwitserland) en, afhankelijk van de klinische omstandigheden van elke patiënt, werden de tracings verkregen in de aanwezigheid van pijn of nadat deze was verdwenen. Het QT-interval werd gemeten van het begin van het QRS-complex tot het einde van de T-golf, gedefinieerd als het punt waarop de T-golf terugkeert naar de iso-elektrische lijn, of het dieptepunt tussen de T-golf en de U-golf, wanneer deze laatste aanwezig is. In alle ECG’s werd het QT-interval gemeten in de precordiale afleidingen V2,V3, en V4 om 2 redenen: ten eerste krijgt de T-golf zijn grootste amplitude in deze afleidingen en ten tweede vielen deze ook samen met de nauwste overeenkomst tussen de 2 waarnemers.14,15 De metingen opgenomen in de 3 afleidingen werden gemiddeld, en deze waarde werd beschouwd als de duur van het QT-interval voor dat ECG, zoals gemeten door 1 van de 2 onderzoekers. Vervolgens werd het door elk van de 2 onderzoekers berekende gemiddelde opnieuw gemiddeld, en deze uiteindelijke waarde werd in aanmerking genomen voor de analyse. De variabiliteit tussen deze waarnemers werd berekend op basis van het relatieve risico, dat werd bepaald met de formule (A-B)/(´0.5)´100, waarbij A en B de QTc-intervallen zijn in de metingen van elk van de 2 waarnemers.16 Om het QT-interval gecorrigeerd voor de hartfrequentie te verkrijgen, werd de Bazett-formule gebruikt.17 Gecorrigeerde QT-intervallen met een duur groter dan of gelijk aan 0,45 seconden bij mannen en groter dan of gelijk aan 0,47 seconden bij vrouwen werden beschouwd als abnormaal verlengd.

Statistische analyse

De resultaten van de continue variabelen met een normale verdeling worden uitgedrukt als het gemiddelde plus of min de standaarddeviatie (SD) en de continue variabelen met een niet-normale verdeling worden uitgedrukt als de mediaan (interkwartielafstand). De normaliteit van de verdeling van de continue variabelen is geanalyseerd met de Kolgorov-Smirnov-test, die is vergeleken met de ongepaarde t-test of de Mann-Whitney U-test, al naar gelang het geval. De verhoudingen werden vergeleken met behulp van de χ2-test of Fisher’s exact test als het aantal verwachte waarden 30,04 ng/mL en een QTc-interval van 0,458 seconden was (het beste afkappunt dat de receiver operating characteristic curve opleverde).

De verschillen werden als statistisch significant beschouwd als de nulhypothese kon worden verworpen met een betrouwbaarheidsniveau van meer dan 95%. Het statistische softwarepakket SPSS 15.0 (SPSS, Inc, Chicago, Illinois, Verenigde Staten) werd gebruikt voor alle berekeningen.

RESULTATEN

Bij opname hadden 39 patiënten (71%) normale ECG’s; bij de overige 16 (29%) met een voorgeschiedenis van coronaire hartziekte waren de ECG’s afwijkend, maar vertoonden geen nieuw optredende acute ischemische veranderingen in vergelijking met eerdere ECG’s; bij 21 patiënten (38%) traden tijdens de follow-up klinische gebeurtenissen op (Tabel 1); bij de resterende 34 (62%) gebeurde dit niet. De klinische en demografische kenmerken van de patiënten bij wie klinische voorvallen werden gerapporteerd (groep A) en van degenen bij wie dit niet het geval was (groep B), worden weergegeven in Tabel 2.

Het gemiddelde QTc-interval was langer in de groep waarin voorvallen werden gemeld (0.487 seconden) dan in de voorvalvrije groep (0,44 seconden; P=.001).

Op basis van de referentiewaarden voor het QTc-interval die overeenkomen met elk geslacht, was deze parameter verlengd bij 17 patiënten (81%) in groep A, tegenover slechts 6 (17,6%) in groep B (P=.0001; tabel 2). Wij wijzen erop dat, in overeenstemming met de analyse van de ROC-curve, het beste afkappunt voor het QTc-interval wat betreft de voorspelling van klinische voorvallen 0,458 seconden was, met een gevoeligheid en een specificiteit van respectievelijk 76,2% en 88,2% (gebied onder de ROC-curve gelijk aan 0,825; figuur 1).

Figuur 1. Receiver operating characteristic (ROC)-curve geconstrueerd om het afkappunt voor het QTc-interval (gecorrigeerd QT) vast te stellen met de hoogste sensitiviteit en specificiteit voor klinische voorvallen (QTc=0,458 s).

Na correctie met binaire logistische regressie bleek het QTc-interval de enige onafhankelijke risicovariabele te zijn (OR, 19,8; 95%-betrouwbaarheidsinterval , 4,8-80,5; P=,001). De TIMI-risicoscore werd uitgesloten van de onafhankelijke voorspellers van het gecombineerde eindpunt (P=.13), evenals cTnT (P=.09). Andere variabelen die in dit model geen voorspellers van voorvallen waren, waren: leeftijd (P=.09), geslacht (P=.16), roken (P=.07), hypercholesterolemie (P=.09), diabetes mellitus (P=.23), hypertensie (P=.51), voorgeschiedenis van infarct (P=.88), en linkerventrikel disfunctie (P=.06). Er zij op gewezen dat er een positieve en statistisch significante correlatie bestond tussen de cTnT-niveaus en het QTc-interval (Pearson correlatie = 0,78; P

De incidentie van voorvallen was hoger bij patiënten met een TIMI-risicoscore boven de mediaan en met een QTc-interval van 30,458 seconden, in vergelijking met de rest van de onderzoekspopulatie.

DISCUSSIE

De resultaten van de huidige studie tonen voor het eerst aan dat het QTc-interval ongunstige cardiovasculaire gebeurtenissen voorspelt tot 30 dagen na ziekenhuisontslag bij patiënten met NSTEACS die een normaal ECG hadden of geen nieuwe ischemische veranderingen bij opname.

De relevantie van onze bevindingen ligt in het feit dat, ondanks de registratie van een normaal ECG of de afwezigheid van ischemische veranderingen van nieuw begin bij opname, de patiënten met een verlengd QTc-interval een 19-voudig hoger risico op cardiovasculaire gebeurtenissen hadden. De meting van het QTc-interval, gevoegd bij dat van de troponines, die universeel erkend zijn als prognostische biomarkers, zou ongetwijfeld een sterke ondersteuning bieden voor de interpretatie van de diagnose en de prognose bij deze patiëntenpopulatie. Op basis van onze bevindingen moet 0,458 seconden worden genomen als het QTc-interval dat indicatief is voor het risico van een cardiovasculair voorval bij patiënten met NSTEACS. Dit afkappunt komt sterk overeen met dat wat onlangs werd gerapporteerd door Jiménez-Candil et al.18

In vergelijking met de patiënten die geen cardiovasculaire voorvallen kregen, hadden degenen die het gecombineerde eindpunt van overlijden, AMI of percutane of chirurgische revascularisatie tot 30 dagen na ziekenhuisontslag bereikten, langere QTc-intervallen. In elk geval sluiten wij niet uit dat deze resultaten anders zouden zijn geweest indien wij hadden besloten de follow-up periode te verlengen.

Onze bevindingen bevestigen en breiden onze eerdere resultaten en die van Jiménez-Candil et al bij patiënten met acuut coronair syndroom uit, waarbij het QTc-interval een nuttige vroege marker voor cardiovasculair risico was bij patiënten met een abnormaal ECG-patroon bij opname, veroorzaakt door acute myocardiale ischemie.10,18

In de huidige studie hebben we ook een positieve correlatie gevonden tussen verlengde QTc-intervallen en cTnT-niveaus. Deze laatste waarneming zou kunnen suggereren dat de verlenging van het QTc-interval niet alleen geassocieerd is met myocardischemie, maar ook met myocardische schade die verband houdt met de aanwezigheid van beperkte gebieden van focale necrose (micronecrose). In overeenstemming met onze bevindingen constateerden Doven et al19 een direct verband tussen QT-dispersie en cTnT-niveaus bij patiënten met UA. Evenzo meldden Rukshin et al20 dat de verlenging van het QTc-interval meer uitgesproken was bij patiënten met AMI zonder Q-golf dan bij die met UA die geen tekenen van myocardschade vertoonden.

In 1990 documenteerden Renkin et al21 hun ervaring met een serie patiënten met UA en persisterende negatieve T-golven die wezen op de aanwezigheid van myocardische bedwelming. Interessant is dat het ECG dat in hun artikel als voorbeeld werd gebruikt en dat werd uitgevoerd voorafgaand aan coronaire angioplastiek, de aanwezigheid van een verlengd QTc-interval liet zien.

In hetzelfde jaar publiceerden Shawl et al2 de eerste publicatie over het QTc-interval bij patiënten met UA; het betrof een serie patiënten die coronaire angioplastiek ondergingen om kritieke laesies proximaal aan de linker voorste dalende kransslagader te behandelen, bij wie het ECG voorafgaand aan de procedure een verlenging van het QTc-interval aantoonde, dat na de behandeling weer normaal was.

Hoewel onze follow-up relatief kort was, en de resultaten op langere termijn onzeker kunnen zijn, hebben Jiménez-Candil et al18 onlangs gemeld dat het QTc-interval een voorspeller van risico bleek te zijn, zowel op korte termijn als tot 1 jaar, in een reeks van 427 patiënten met NSTEACS en verschillende soorten elektrocardiografische afwijkingen bij opname.

In zekere zin was het aantal voorvallen in onze serie verrassend, gezien het feit dat de patiënten bij opname een normaal of abnormaal ECG hadden, maar geen nieuwe acute veranderingen. Naast deze omstandigheid hadden zij ook een lage gemiddelde TIMI-risicoscore. Alle patiënten hadden echter een aantal risicofactoren en waren asymptomatisch bij opname; het klinisch beloop van 52,7% van hen wees op de noodzaak van coronaire angiografie, en 30% had een eerdere AMI gehad. Bij eenentwintig van de patiënten in groep A traden klinische verschijnselen op, en bij 52% van hen was het QTc-interval bij opname verlengd. Samen geven deze observaties aan dat het verlengde QTc-interval een goede voorspeller kan zijn van cardiovasculair risico en een nuttig diagnostisch hulpmiddel bij patiënten die in het ziekenhuis worden opgenomen met NSTEACS en een normaal ECG.

Eén vraag van belang die in tegenspraak is met bevestigingen gepubliceerd door andere auteurs, die de associatie rapporteerden tussen de toename van de QT-dispersie en het begin van overlijden als gevolg van hartritmestoornissen bij patiënten met coronaire hartziekte, had geen van de deelnemers aan onze studie ernstige ventriculaire ritmestoornissen of ritmisch overlijden.22 De verlenging van het QTc-interval bij onze patiënten was dus een voorspeller van het risico op ischemie, niet van aritmie.

Studiebeperkingen

Het zwakste punt van ons werk is waarschijnlijk het aantal patiënten, en dit zou kunnen leiden tot onstabiele resultaten en de reden kunnen zijn voor de uitsluiting van de TIMI-score en de cTnT, beide bekende prognostische voorspellers, als onafhankelijke variabelen. De reden om 55 patiënten op te nemen was dat de rekrutering slechts in 1 centrum werd uitgevoerd en dat de proefpersonen personen moesten zijn met NSTEACS die bij opname een normaal ECG hadden of geen beginnende veranderingen vertoonden wanneer de vergelijking werd gemaakt met een vorig ECG dat binnen de voorafgaande 6 maanden werd uitgevoerd. Dit laatste punt was doorslaggevend bij de selectie van de patiënten. Het maakte het noodzakelijk een gecombineerd eindpunt te bestuderen, met dien verstande dat de populatie veel groter had kunnen zijn als alleen de dood in aanmerking was genomen.

Ook de follow-up periode was kort (tot 30 dagen na ontslag uit het ziekenhuis), aangezien onze doelstelling vanaf het begin was het QTc-interval te evalueren als voorspeller van het risico kort na ontslag, zonder de mogelijkheid uit te sluiten dat de resultaten zouden variëren als wij een langere follow-up periode hadden voorgesteld. In elk geval zal het nodig zijn om in de toekomst en met een grotere reeks patiënten deze resultaten te bevestigen, die beïnvloed kunnen zijn door andere factoren, waarmee in deze patiëntenpopulatie geen rekening is gehouden.

CONCLUSIES

Onze gegevens wijzen erop dat de verlenging van het QTc-interval bij patiënten met NSTEACS met een normaal ECG of een ECG dat geen nieuwe acute ischemische veranderingen laat zien, een onafhankelijke voorspeller van cardiovasculair risico is, en dat 0,458 seconden het afkappunt kan zijn waarmee rekening moet worden gehouden.

Het doel van deze studie is de aandacht te vestigen op een nieuwe aanpak die in elke cardiale noodsituatie beschikbaar kan worden gemaakt. Wij zijn ons er echter van bewust dat studies met grotere aantallen patiënten nodig zullen zijn om de voorspellende waarde van het QTc-interval te bevestigen en te vergelijken.

ABBREVIATIES
AMI: acuut myocardinfarct
cTnT: cardiaal troponine T
ECG: elektrocardiogram
NSTEACS: niet-ST-elevatie acuut coronair syndroom
QTc: gecorrigeerd QT-interval
ROC: receiver operating characteristic
SD: standaarddeviatie
TIMI: trombolyse in myocardinfarct UA: onstabiele angina