Uterotonische middelen: An Update

US Pharm. 2011;36(5):HS-36-HS-40.

In het algemeen begint de derde fase van de bevalling met de bevalling van de foetus en eindigt deze met de bevalling van de placenta en de daaraan gehechte vliezen. Als er tekenen zijn van complicaties tijdens of na de bevalling, zal de arts de risico’s bepalen en de situatie beoordelen. Veel instanties hebben daarom een vierde fase van de bevalling genoemd, die begint met de bevalling van de placenta en enkele uren duurt. De meest voorkomende complicatie in de derde en vierde fase van de bevalling is postpartum hemorragie (PPH). Hoewel het moedersterftecijfer daalt, blijft PPH een belangrijke oorzaak van moedersterfte.1

In de Verenigde Staten is het moedersterftecijfer ongeveer zeven tot tien vrouwen per 100.000 levendgeborenen. Uit nationale statistieken blijkt dat ongeveer 8% van deze sterfgevallen wordt veroorzaakt door PPH. Volgens de statistieken van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) is wereldwijd echter 25% van de moedersterfte te wijten aan PPH, wat neerkomt op meer dan 100.000 moedersterfgevallen per jaar. Het overlijden van deze moeders heeft ernstige gevolgen voor de pasgeborene en eventuele andere leden van het gezin.2

Als zich tijdens of na de bevalling een complicatie voordoet, kan de juiste keuze en het juiste gebruik van een of twee uterotone middelen PPH onder controle houden en de moedersterfte met wel 40% terugdringen. Jarenlang is oxytocine met of zonder aanvullende methylergonovine het uterotone middel van keuze geweest. Methylergonovine-ampules zijn onstabiel bij kamertemperatuur en moeten dus bij speciale temperatuur en licht worden bewaard om werkzaam te blijven. Anderzijds is misoprostol, een oraal preparaat van een prostaglandine (PGE1)-analoog, een uitstekende kandidaat vanwege zijn uterotonische eigenschappen; gebruiksgemak als oraal (vaginaal wordt gewoonlijk niet gebruikt voor PPH) of rectaal preparaat; relatief lage kosten in sommige gebieden; en stabiliteit bij hoge temperatuur. Een vierde middel dat wordt gebruikt is carboprost, een ander prostaglandine-analoog met andere eigenschappen. In dit artikel worden deze vier middelen kort besproken en wordt gekeken naar hun voor- en nadelen als eerstelijnstherapie bij de behandeling van PPH.3

Oxytocine (Pitocin)

Oxytocine is een synthetische vorm van het nanopeptide dat in de achterste hypofyse wordt geproduceerd. Het stimuleert het (bovenste) actieve segment van het baarmoederslijmvlies om ritmisch samen te trekken, waardoor de spiraalslagaders vernauwen en de bloedstroom door de baarmoeder afneemt.

Dosering: Synthetische oxytocine is verkrijgbaar in een aantal verschillende concentraties en vormen: 10 USP U/mL flacon (1 mL), 20 U/1.000 mL LR/5% dextrose, en 30 U/500 mL LR. Alle kunnen bij kamertemperatuur worden bewaard.

Voor de derde fase van de bevalling wordt oxytocine gedoseerd met 10 tot 40 U/L IV-vloeistof en toegediend als een IV-infusie met een snelheid van 0,5 tot 1 mU/min. De concentratie van 30 U/500 ml wordt gebruikt voor de inductie en augmentatie van de bevalling met een langzame infusie. De infusiesnelheid moet voldoende zijn om de contractiliteit van de baarmoeder in stand te houden. De plasmahalfwaardetijd van oxytocine bedraagt 1 tot 6 minuten, en de klinische respons is snel na IV-infusie. Voor de toediening van IV-infusie is het gebruik van een infuuspomp vereist. Oxytocine kan worden toegediend als intramusculaire (IM) injectie (totale dosis van 10 U) voor postpartum bloeding, en de klinische respons treedt binnen 3 tot 5 minuten op. Voor aanvullende behandeling van abortus wordt 10 tot 20 mU/min gegeven tot een totale dosis van 30 U/12 h.1

Oxytocine is verenigbaar met heparine, hydrocortison-natriumsuccinaat, insuline (gewoon), meperidine, morfine, kaliumchloride, vitamine B-complex met C, en warfarine indien gebruikt als Y-site toediening.

Oxytocine bijwerkingen zijn zeer zeldzaam, maar incidentele misselijkheid en braken zijn gemeld. De enige ernstige bijwerking is verdunningshyponatriëmie, die kan optreden bij langdurig gebruik. Snelle IV-infusie wordt geassocieerd met hypotensie en tachycardie. Dit geneesmiddel mag niet worden toegediend als een IV bolus. Dinoprostone en misoprostol kunnen het therapeutisch effect van oxytocine versterken, en de therapie moet dienovereenkomstig worden aangepast. De enige contra-indicatie voor het gebruik van oxytocine is overgevoeligheid voor het geneesmiddel. Dit middel is waarschijnlijk het veiligste uterotone middel.3

Methylergonovine Maleate (Methergine)

Methylergonovine is een halfsynthetische ergotalkaloïde die door de FDA is goedgekeurd voor preventie en behandeling van postpartum- en postabortusbloedingen veroorzaakt door uteriene atonie of subinvolutie. Methylergonovine veroorzaakt gegeneraliseerde gladde spiercontractie waarbij de bovenste en onderste segmenten van de baarmoeder tetanisch samentrekken.

Het is verkrijgbaar als tabletten van 0,2 mg en wordt 3 tot 4 keer/dag gebruikt in het kraambed gedurende 2 tot 7 dagen. (Het kraambed is de periode na de bevalling waarin de baarmoeder van de moeder krimpt en de andere functionele en anatomische veranderingen van de zwangerschap zijn opgelost). Het begin van de werking van methylergonovine is binnen 5 tot 10 minuten met een biologische beschikbaarheid van 60%. De IM-dosis bedraagt 0,2 mg na de bevalling in de voorste schouder, na de bevalling van de placenta, of tijdens het kraambed; de dosis kan naar behoefte worden herhaald met tussenpozen van 2 tot 4 uur. Het begin van de IM-dosis is 2 tot 5 minuten, met een biologische beschikbaarheid van 78%. Dit geneesmiddel mag niet routinematig IV worden toegediend en moet gekoeld worden bewaard.4

Ergotalkaloïden zijn gecontra-indiceerd bij krachtige remmers van CYP450 3A4 (omvat proteaseremmers, azol-antischimmelmiddelen en sommige macrolide-antibiotica); bij hypertensie; bij toxemie; en bij zwangerschap.

Voorzichtigheid: Langdurige vernauwing van de baarmoedervaten en/of verhoogde myometriale tonus kunnen leiden tot verminderde placenta-bloedstroom. Dit heeft bij dieren bijgedragen tot groeiachterstand van de foetus. Methylergonovine is bestemd voor gebruik na de bevalling van de zuigeling, en het komt in de moedermelk terecht. Dit middel moet met uiterste voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met hypertensie of zwangerschapsvergiftiging, vooral als al efedrine (een vasoconstrictief middel) wordt gegeven.5

Het combinatieproduct oxytocine en ergometrine (Syntometrine) wordt in de VS niet gebruikt.

Misoprostol (Cytotec)

Dit middel is een synthetisch prostaglandine E1-analoog dat verkrijgbaar is als tabletten van 100 en 200 mg. Misoprostol verhoogt de tonus in de baarmoeder en vermindert bloedingen na de bevalling. Het wordt gebruikt in vier verschillende gevallen, als volgt. De eerste toepassing heeft geen betrekking op de verlosafdeling.

Preventie van door NSAID veroorzaakte ulcera: Oraal: 200 mcg 4 maal/dag met voedsel; indien niet getolereerd, kan de dosis worden verlaagd tot 100 mcg 4 maal/dag met voedsel. De laatste dosis van de dag moet voor het slapen gaan worden ingenomen.

Postpartumbloeding: Preventie of behandeling van ernstige PPH bij aanwezigheid van uterusatonie.

Medische beëindiging van de zwangerschap: Oraal: Gebruik als hulpmiddel bij mifepriston voor medische beëindiging van een intra-uteriene zwangerschap. Voor dit doel wordt misoprostol 400 mcg oraal toegediend op dag 3 (2 dagen na toediening van mifepriston) tenzij abortus is opgetreden en is bevestigd door klinisch onderzoek of echografisch onderzoek.

Laborinductie of cervixrijping (niet-gelabeld gebruik): Intravaginaal: 25 mcg (1/4 van tablet van 100 mcg); mag met tussenpozen van niet vaker dan elke 3 tot 6 uur worden herhaald. Mag niet worden gebruikt bij patiënten met een eerdere keizersnede of een eerdere grote baarmoederoperatie.4

Misoprostol is een in water oplosbaar geneesmiddel en wordt snel geabsorbeerd na sublinguaal, oraal, vaginaal en rectaal gebruik. De meest gebruikelijke methode van toediening van misoprostol voor PPH is rectaal. De dosis varieert gewoonlijk van 800 tot 1.000 mcg. Na rectale toediening worden de plasmaspiegels langer gehandhaafd dan bij sublinguale toediening. Bij oraal gebruik ondergaat het geneesmiddel een reeks chemische reacties, waardoor het wordt omgezet in een prostaglandine F-analoog, dat sterk lijkt op Hemabate (carboprost). Als Hemabate heeft gefaald, zou het gebruik van misoprostol dus irrationeel zijn. Dit geneesmiddel verergert de bronchospasmen bij astmapatiënten niet, wat een voordeel is ten opzichte van Hemabate. Een groot voordeel van dit geneesmiddel is dat het niet hittegevoelig is en kan worden bewaard op de afdelingen van bevallingsziekenhuizen.6 Enkele gemelde bijwerkingen zijn diarree, rillingen, pyrexie en hoofdpijn.

Carboprost (Hemabate)

Prostaglandinen verhogen de contractiliteit van de baarmoeder en veroorzaken vasoconstrictie. De meest gebruikte prostaglandine is 15-methyl prostaglandine F 2a (Hemabate). Carboprost wordt gebruikt voor drie verschillende indicaties.

Refractaire postpartum uterusbloeding: IM-dosering, initieel: 250 mcg; zo nodig herhalen met intervallen van 15 tot 90 minuten; maximale totale dosis, 2 mg (8 doses).

Aboring: IM-dosering: 250 mcg, vervolgens 250 mcg met een interval van 1,5 tot 3,5 uur, afhankelijk van de respons van de baarmoeder; een dosis van 500 mcg kan worden gegeven als de respons van de baarmoeder niet voldoende is na verscheidene doses van 250 mcg; niet meer dan 12 mg totale dosis of continue toediening gedurende >2 dagen.6

Hemorrhagische cystitis (niet gelabeld/onderzoeksmatig gebruik): Blaas irrigatie: 50 mL (0,1-1,0 mg/dL als oplossing) geïnjecteerd in blaas 4 keer/dag gedurende 1 uur.

Het geneesmiddel wordt geleverd in 250-mcg en tromethamine 83-mcg/mL ampullen en wordt gegeven als één ampul voor IM-injectie. In 75% van de gevallen wordt binnen 30 minuten een succesvolle klinische respons bereikt. De klinische respons kan worden versterkt door gelijktijdig gebruik van oxytocine. Dit geneesmiddel en andere uterotonische middelen zijn minder effectief bij chorioaminonitis. Bij IM-toediening wordt de injectie diep gegeven en wordt de plaats gedraaid als herhaalde injecties nodig zijn. Dit geneesmiddel mag niet intraveneus worden toegediend omdat het kan leiden tot bronchospasme, hypertensie, braken of anafylaxie. Carboprost moet gekoeld worden bewaard.7

De gemelde bijwerkingen omvatten misselijkheid, braken, diarree, bronchospasme en hypertensie. De aanbeveling is dat het geneesmiddel met voorzichtigheid wordt toegediend aan patiënten met lever- of cardiovasculaire aandoeningen, astma of overgevoeligheid voor het geneesmiddel.

Conclusies

In arbeid- en verlosafdelingen is oxytocine de standaardzorg voor de behandeling van PPH, en er zou geen verandering in deze praktijk moeten zijn. De kosten van oxytocine zijn relatief laag, en het is gemakkelijk verkrijgbaar. In recente WHO-richtsnoeren over de preventie van PPH wordt aanbevolen dat oxytocine wordt gebruikt door geschoold klinisch personeel, maar dit mag niet verhinderen dat personeel dat geschoold is in het toedienen van uterotonica (maar niet in actief management) het geneesmiddel toedient. In afdelingen met actief beheer van de derde fase van de bevalling moet het personeel worden opgeleid om ervoor te zorgen dat zij de vaardigheden hebben om injecteerbare uterotonica te gebruiken en de protocollen toe te passen. In afdelingen waar dit niveau van bekwaamheid niet beschikbaar is, kan misoprostol worden beschouwd als het middel van keuze, en wordt aanbevolen te beginnen met de laagste effectieve dosis om de bijwerkingen van dit middel te vermijden.8

Hoewel het profylactisch IV en IM gebruik van ergotalkaloïden tijdens de derde fase van de bevalling doeltreffend is in het verminderen van bloedverlies en het voorkomen van PPH, zijn de bijwerkingen van deze middelen (braken, bloeddrukverhoging en pijn na de bevalling die analgesie vereist), in het bijzonder via de IV toedieningsroute, niet erg gunstig.

Het gebruik van methylergonovine plus oxytocine werd geassocieerd met een kleine maar significante vermindering van de incidentie van PPH (bloedverlies ≥500 mL) in vergelijking met oxytocine alleen, ongeacht de dosis (5 U of 10 U). Andere studies wijzen niet op een verschil in ernstig PPH (bloedverlies ≥ 1000 mL) met de combinatie methylergonovine-plus-oxytocine. De toevoeging van methylergonovine aan oxytocine verhoogde echter de incidentie van hoge bloeddruk en braken, en met deze schadelijke effecten moet rekening worden gehouden bij het bepalen van de beste therapie.1

Oxytocine is het middel van keuze voor het voorkomen van PPH omdat het ten minste even effectief is als ergotalkaloïden of prostaglandinen en minder bijwerkingen heeft. Misoprostol speelt een rol bij de preventie van PPH. Dit middel heeft meer bijwerkingen, maar is goedkoop, hitte- en lichtbestendig, en vereist geen spuiten en parenterale vaardigheden.

1. Gungorduuk K, Asicioglu O, Besimoglu B, et al. Using intraumbilical vein injection of oxytocin in routine practice with active management of the third stage of labor: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2010;116(3):619-624.
2. Jongkolsiri P, Manotaya S. Placental cord drainage and the effect on the duration of third stage labor, a randomized controlled trial. J Med Assoc Thai. 2009;92(4):457-460.
3. Rogers MS, Yuen PM, Wong S. Avoiding manual removal of placenta: evaluation of intra-umbilical injection of uterotonics using the Pipingas technique for management of adherent placenta. Acta Obstet Gynecol Scand. 2007;86(1):48-54.
4. Parsons SM, Walley RL, Crane JM, et al. Rectale misoprostol versus oxytocine bij de behandeling van de derde fase van de bevalling. J Obstet Gynaecol Can. 2007;29(9):711-718.
5. Derman RJ, Kodkany BS, Goudar SS, et al. Oral misoprostol in preventing postpartum haemorrhage in resource-poor communities: a randomized controlled trial. Lancet. 2006;368:1248-1253.
6. Magann EF, Evans S, Chauhan SP, et al. The length of the third stage of labor and the risk of postpartum hemorrhage. Obstet Gynecol. 2005;105:290-293.
7. Hofmeyr GJ, Walraven G, Gulmezoglu AM, et al. Misoprostol to treat postpartum hemorrhage: a systematic review. BJOG. 2005;112:547-553.
8. Magann EF, Lanneau GS. Derde fase van de bevalling. Obstet Gynecol Clin North Am. 2005;32:323-332.