Undifferentiated Pleomorphic Sarcoma: Long-Term Follow-Up from a Large Institution

Introduction

Undifferentiated pleomorphic sarcoma (UPS), dat vroeger beschreven werd als maligne fibreus histiocytoom (MFH), vormt een diagnostische en therapeutische uitdaging. MFH werd voor het eerst beschreven in 1964,1 en vertegenwoordigde vroeger een groep van weke delen sarcomen (STS) die beschouwd werden als waarschijnlijk van fibrohistiocytaire of fibroblastische afstamming. De MFH-classificatie werd echter in 2002 geschrapt volgens de classificatierichtlijnen voor STS van de Wereldgezondheidsorganisatie (WGO) wegens het ontbreken van een echte histiocytaire oorsprong en werd vervangen door de term UPS.2-5 De diagnose UPS was uitsluitend gebaseerd op de afwezigheid van een specifieke differentiatielijn en was een uitdaging ondanks geavanceerde technieken en zorgvuldig histologisch onderzoek.6

UPS was een van de meest voorkomende STS die voornamelijk voorkwam bij patiënten tussen 50 en 70 jaar oud.7 De meerderheid van de UPS kwam voor in extremiteiten, het kon ook worden aangetroffen in andere delen van het lichaam zoals de borstwand, retroperitoneum, hoofd en hals enzovoort.7 Agressieve chirurgische resectie bleef de voornaamste behandeling. Lokaal recidief trad op bij 13-42% van de patiënten en verre metastasen konden worden gevonden bij 31-35% van de patiënten, ondanks agressieve chirurgie.7-9 Volgens eerdere rapporten zou chemotherapie palliatief kunnen zijn, hoewel het enkele voordelen had aangetoond.10 En radiotherapie zou kunnen worden gebruikt voor lokale controle, maar ongeveer 3-5% van de UPS deed zich voor op een eerdere plaats van therapeutische bestraling voor een niet-verwante maligniteit, waardoor radiotherapie controversieel wordt.11

Huidig is het dringend om de prognose van patiënten die lijden aan UPS met een lange follow-up periode te verduidelijken en te actualiseren als gevolg van veranderingen in de classificatiecriteria. Daarom hebben we deze studie uitgevoerd met als doel de klinisch-pathologische kenmerken van UPS te analyseren en de prognostische factoren te identificeren met een lange follow-upperiode.

Materialen en methoden

Patiëntenselectie

Tussen november 2004 en juli 2016 werden 130 UPS-patiënten in ons ziekenhuis behandeld. Alle patiënten werden ingevoerd in een geautomatiseerde database tijdens hun ziekenhuisopname, en follow-up gegevens werden geregistreerd voor elke patiënt. Deze studie werd goedgekeurd door de ethische commissie van het Fudan University Shanghai Cancer Center en werd uitgevoerd in het licht van de goedgekeurde richtlijnen. Schriftelijke geïnformeerde toestemming werd verkregen van alle patiënten. Patiënten werden in deze studie opgenomen indien zij voldeden aan de volgende criteria: (1) chirurgische resecties werden uitgevoerd in ons ziekenhuis, patiënten die alleen chemotherapie en/of radiotherapie kregen werden uitgesloten, (2) patiënten met andere soorten tumoren synchroon werden uitgesloten, (3) histologisch bevestigde diagnose van UPS, en (4) follow-up gegevens werden volledig geregistreerd. Klinische informatie zoals demografische gegevens van de patiënt, kenmerken van de tumor (plaats, grootte, graad en diepte), kwaliteit van de resectie, voorgeschiedenis van eerdere behandeling, AJCC-stadium, belangrijke structuren (bot, bloedvaten en/of zenuwen) die al dan niet betrokken waren, en adjuvante therapie kon worden gevonden in onze gecomputeriseerde database. Uiteindelijk werden 100 UPS patiënten met primaire of recidiverende tumoren in onze studie opgenomen.

Resecties werden in 2 groepen ingedeeld: grove tumorresectie (R0) en palliatieve resectie (R1/R2). R0 = verwijst naar microscopische tumor-negatieve chirurgische marges; R1 = verwijst naar microscopische tumor-positieve chirurgische marges; en R2 = verwijst naar macroscopische tumor-positieve chirurgische marges. De grootte van de tumor (T-stadium) werd gemeten aan de hand van de langste diameter aan de hand van na de operatie weggesneden specimens en werd ingedeeld in 2 groepen, T1 (5cm) en T2 (>5cm) (figuur 1). Tumoren die ontstonden boven de oppervlakkige fascie zonder invasie van de fascie en tumoren die ontstonden onder de oppervlakkige fascie met invasie door de fascie werden geclassificeerd als oppervlakkige en diep gelegen tumoren, respectievelijk. Retroperitoneale tumoren werden ook gedefinieerd als diep gelegen tumoren. De tumorgraad (G2/G3) werd gedefinieerd door het classificatiesysteem van de French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group (FNCLCC).12 Alle tumoren werden geënsceneerd volgens de AJCC-normen van 2010.13 Belangrijke betrokken structuren betekende dat ten minste één structuur, zoals bot, bloedvat of zenuw, door de tumor was binnengedrongen. De informatie over tumordiepte, resectiekwaliteit, tumorgraad en belangrijke betrokken structuren werd bepaald door het chirurgisch verslag en/of het pathologieverslag. Alle histopathologische specimens werden bevestigd op het Instituut voor Pathologie van Fudan University Shanghai Cancer Center door twee pathologen (figuur 2).

Figuur 1 Representatieve beelden van MRI (A&B).

Figuur 2 Representatieve beelden van UPS gekleurd met hematoxyline en eosine: (A) 100x; (B) 200x; (C) 400x.

Volggegevens en statistische analyse

De totale overleving (OS) werd berekend vanaf de datum van operatie tot de datum van overlijden of de laatste follow-up tijd. Lokale recidiefvrije overleving (LRFS) en metastasevrije overleving (MFS) werden gemeten vanaf de datum van chirurgische resectie tot de datum van pathologische of radiografische vaststelling van recidiverende of metastatische ziekte, respectievelijk. Voor patiënten die nog in leven waren of bij wie geen lokaal recidief of verre metastasen waren vastgesteld, werd de follow-up gecensureerd op het tijdstip van de laatste follow-up. Follow-up gegevens werden verzameld door middel van telefoongesprekken en medische dossiers. Alle 100 patiënten werden gevolgd tot ofwel januari 2019 of de datum van overlijden.

Mediane OS, LRFS, en MFS werden geschat met behulp van de Kaplan-Meier-methode. De log rank test werd gebruikt om potentiële prognostische factoren te identificeren, zoals tumorgrootte, tumordiepte, resectiekwaliteit, tumorgraad, enzovoort. En, Cox proportionele hazards regressie modellering werd toegepast om univariate analyse en multivariate analyse uit te voeren. De factoren zouden in multivariate analyse worden gebracht indien zij significant waren in de univariate analyse. Alle statistische analyses werden uitgevoerd door SPSS 21.0 en het significantieniveau voor alle statistieken werd vastgesteld op P<0,05.

Resultaten

Patiëntkenmerken

In deze studie werden uitgebreide gegevens geanalyseerd van 100 UPS-patiënten die tussen november 2004 en juli 2016 operaties ondergingen in het kankercentrum van de Fudan University Shanghai. Gegevens waaronder demografische gegevens van de patiënt, tumorkarakteristieken enzovoort zijn vermeld in tabel 1. Er waren 60 mannen en 40 vrouwen en de mediane leeftijd was 58,5 jaar (range, 15-85 jaar). Tweeënvijftig patiënten presenteerden zich met primaire ziekten en de andere 48 patiënten presenteerden zich met recidiverende ziekten. De meest voorkomende plaatsen waren de extremiteiten (n=55), gevolgd door de romp (n=35) en retroperitoneum (n=9). De mediane tumorgrootte was 5,75 cm (range, 1-30 cm). Van alle 100 patiënten hadden 49 patiënten een T1 (5cm) stadium en 51 patiënten een T2 (>5cm) stadium. Bovendien waren er 2 patiënten met tumoren in het hoofd en linker atrium, respectievelijk. Negenenveertig patiënten presenteerden zich met diep binnendringende tumoren, die vergelijkbaar waren met 51 patiënten met de oppervlakkige tumor. Volgens het FNCLCC classificatiesysteem, waren de tumorgraden van 45 patiënten intermediaire graad (G2) en de andere 55 patiënten hoge graad (G3). R0-resecties werden toegepast bij 72 gevallen, terwijl de andere 28 patiënten R1/R2-resecties ondergingen. Volgens de meest recente AJCC-standaard voor STS uit 2010 waren 46 patiënten in stadium II en 54 patiënten in stadium III/IV. Belangrijke structuren, waaronder bot, bloedvaten of zenuw geïnvadeerd door tumoren, konden worden gevonden in 27 patiënten volgens de chirurgische rapporten, en de meest frequent geïnvadeerde structuur was zenuw (n=12), gevolgd door bloedvaten (n=11) en bot (n=11). Postoperatieve adjuvante behandelingen werden toegepast bij 31 patiënten, onder wie 19 patiënten adjuvante radiotherapie kregen, 11 patiënten chemotherapie, en 1 patiënt beide. Tijdens de follow-up hadden 40 patiënten last van postoperatief lokaal recidief, en 25 patiënten hadden verre metastase, waarbij vooral uitzaaiingen naar de long optraden (n=14).

Tabel 1 Patiëntkenmerken

Gegevensanalyse

In de periode tot januari 2019 zijn 56 patiënten overleden aan de ziekte of aan de complicaties ervan. De mediane follow-up tijd was 94 maanden (range, 1,5-154 maanden). Het 5-jaars OS-percentage, 5-jaars LRFS-percentage, en 5-jaars MFS-percentage waren respectievelijk 53%, 55%, en 70%. De mediane OS was 70,5 maanden (95% CI, 35,5-105,5 maanden), terwijl de mediane LRFS en MFS nog niet zijn bereikt.

Factoren die van invloed waren op OS, LRFS, en MFS in univariate analyses en multivariate analyse werden respectievelijk opgesomd in tabellen 2-4. In de univariate analyse vertoonden patiënten met een leeftijd >60 jaar bij de operatie een duidelijk kortere LRFS vergeleken met patiënten met een leeftijd ≤60 jaar , terwijl het verschil in OS en MFS tussen de twee groepen niet statistisch significant was (p=0,0634, p=0,6745, respectievelijk). Wat het type presentatie betreft, vertoonden recidiverende ziekten een ongunstige OS en LRFS ten opzichte van primaire ziekten , terwijl er geen significant verschil was tussen de twee groepen voor MFS (p=0,6991). Met betrekking tot tumorgrootte, had T1 stadium een gunstige uitkomst voor OS (HR=2,552; 95% CI, 1,493-4,36; p= 0,0004; figuur 3B); er werd echter geen significant verschil waargenomen tussen de twee groepen voor LRFS (p=0,5211) en MFS (p=0,0570). Vergeleken met de patiënten met tumoren boven de oppervlakkige fascie, zouden de patiënten met diep gelegen tumoren leiden tot een kortere OS (HR=1,894; 95% CI, 1,116-3,214; p=0,0160) en MFS (HR=2,192; 95% CI=1,006-4,773; p=0,0438; figuur 4C) anders dan LRFS (p=0,5265). Vergelijkbare resultaten werden ook waargenomen bij de resectiekwaliteit, R1/R2 resecties zouden de OS tijd (HR=1.966; 95% CI, 1.072-3.608; p=0.0112) en LRFS tijd (HR=1.953; 95% CI, 0.9588-3.979; p=0.0328; Figuur 4A) significant verminderen in vergelijking met R0 resecties. Wat de graad van de tumor betreft, vertoonden de patiënten met intermediaire graad (G2) een duidelijk langere LRFS-tijd in vergelijking met die met hoge graad (G3) (HR=2,55; 95% CI, 1,369-4,748; p=0,0072; figuur 4B). Bovendien waren AJCC stadium en belangrijke betrokken structuren significant geassocieerd met OS, respectievelijk . In deze studie hadden andere prognostische factoren, zoals geslacht, tumorlocatie, adjuvante chemotherapie en radiotherapie, geen significante verschillen in OS, LRFS en MFS in univariate analyses.

Tabel 2 Factoren die van invloed zijn op de OS in univariate analyse en multivariate analyse

Tabel 3 Factoren die van invloed zijn op LRFS in univariate analyse en multivariate analyse

Tabel 4 Factoren die MFS beïnvloeden bij univariate analyse en multivariate analyse

Figuur 3 (A) Overlevingsresultaat afhankelijk van het presentatietype van de tumor voor OS; (B) overlevingskans op basis van tumorgrootte voor OS; en (C) overlevingskans op basis van al dan niet betrokken belangrijke structuren voor OS.

Figuur 4 (A) overlevingsuitkomst volgens de omvang van de resectie voor LRFS; (B) overlevingsuitkomst volgens de tumorgraad voor LRFS; en (C) overlevingsuitkomst volgens de tumordiepte voor MFS.

In multivariate analyse waren tumorpresentatie (HR=1,821; 95% CI, 1,050-3,157; p=0,033), tumorgrootte (HR=2,254; 95% CI, 1,290-3,938; p=0,004), en belangrijke betrokken structuren (HR=1,836; 95% CI, 1,050-3,210; p=0,033) onafhankelijk prognostische factoren die verband hielden met OS. Ondertussen waren leeftijd (HR=2.005; 95% CI, 1.058-3.801; p=0.033), resectiekwaliteit (HR=1.920; 95% CI, 1.014-3.638; p=0.045) en tumorgraad (HR=2.717; 95% CI, 1.322-5.585; p=0.007) onafhankelijke prognostische factoren voor LRFS en tumordiepte was een onafhankelijke prognostische factor voor MFS (HR=2.219; 95% CI, 1.324-3.638; p=0.045) en tumorgraad (HR=2.717; 95% CI, 1.322-5.585; p=0.007).219; 95% CI, 1.000-4.921; p=0.050).

Discussie

Geïndifferentieerd pleomorf sarcoom (UPS), dat voorheen maligne fibreus histiocytoom (MFH) werd genoemd, was het meest voorkomende weke delen sarcoom (STS). De diagnose en behandeling van dit subtype van STS bleef echter een uitdaging. Momenteel was de beschikbare literatuur over UPS beperkt wegens de actualisering van de herclassificatie van STS. Om het biologische gedrag en de klinische manifestaties van UPS beter te begrijpen, voerden wij deze studie uit met het doel de klinische kenmerken van UPS te beschrijven en voorspellers van slechte resultaten te identificeren.

In onze studie vertoonde het geslacht, waaronder 60 mannen en 40 vrouwen, die een lichte genderbias vertoonden, geen significante verschillen die geassocieerd waren met OS, LRFS en MFS, wat in overeenstemming was met eerdere rapporten.14-17 Wat de leeftijd van de patiënten betreft, verschilde de optimale afkapwaarde van 40 tot 70 in verschillende rapporten.9,18-20 In deze studie was de afkapwaarde van de leeftijd 60 jaar, en de leeftijd boven de 60 jaar liet een significant slechtere LRFS zien in univariate analyse, echter, multivariate analyse herwaardeerde dat leeftijd geen onafhankelijke voorspeller was voor LRFS, wat in overeenstemming was met eerdere rapporten ondanks de lichte bias op de optimale afkapwaarde van leeftijd.

Vergeleken met tumoren die in de extremiteiten voorkwamen, lieten tumoren in de romp geen statistisch significant verschil zien voor OS, LRFS, en MFS in ons cohort. Echter, één rapport21 toonde aan dat tumoren gelegen in het hoofd en de nek een gunstige prognose hadden vanwege een kleinere grootte en een lagere graad in tegenstelling tot Sabesan, die meldde dat hoofd en nek tumoren een slechte uitkomst zouden hebben vanwege de inadequate resectie.22 Samenvattend, de tumorgrootte, graad, diepte, of belangrijke structuren die betrokken zijn kunnen een cruciale rol spelen in de prognose van de patiënt.

Omdat er verschillen waren in het niveau van diagnose en behandeling, presenteerde bijna de helft van de patiënten zich met recidiverende ziekten in onze studie. En wij vonden dat patiënten met recidiverende ziekten een significant slechter resultaat hadden voor OS en LRFS in univariate analyse. Het resultaat was consistent met de studies van Lehnhardt en Guo.18,23 Bovendien was de presentatie van de tumor een onafhankelijke voorspeller die geassocieerd was met de OS in multivariate analyse. Deze ontdekking suggereerde dat de initiële behandeling zorgvuldig moet worden uitgevoerd door deskundigen op het gebied van sarcoom.

Met betrekking tot de grootte van de tumor, verschilde de optimale afkapwaarde van 5cm tot 10cm in verschillende literatuur. Wij deelden de patiënten in twee groepen in, de T1 (5cm) groep en de T2 (>5cm) groep. Multivariate analyse toonde aan dat tumorgrootte een onafhankelijke prognostische factor was voor OS, hetgeen in overeenstemming was met Peiper en Ozcelik.16,24 Bovendien stelde Roland vast dat patiënten met een tumor kleiner dan 10 cm een gunstige uitkomst hadden.14 Bovendien meldden Roland en Doussal dat een grotere tumorgrootte significant geassocieerd was met een slechte prognose voor MFS, ondanks de lichte afwijking van de optimale afkapwaarde, die in onze studie niet kon worden waargenomen.14,20 Wij meenden dat deze verschillende uitkomsten in verschillende soorten literatuur konden worden toegeschreven aan het verschil in de optimale afkapwaarde van tumorgrootte volgens Grimer’s onderzoek naar grootte-kwesties bij sarcomen.25 Door de diepe ligging, de over het algemeen grote omvang van UPS, drong de tumor vaak belangrijke structuren binnen, zoals bloedvaten, zenuw en bot. In dit cohort was de betrokkenheid van belangrijke structuren een onafhankelijke prognostische factor voor de OS. Daarom pleitten wij voor planresectie in professioneel sarcoomcentrum bij het eerste bezoek.

Volgens eerdere studies meldden sommige studies dat diepe tumor niet gerelateerd was aan slechtere OS,14,17,23 terwijl sommige studies aantoonden dat significant verschil tussen diepe tumor en oppervlakkige tumor op OS of DSS.16,24 In onze studie vonden we dat patiënten met diepe tumor een slechtere prognose voor OS hadden. Er was geen significant effect van de diepe tumor geassocieerd met LRFS in sommige literatuur, en onze studie was in lijn met hen. Wij stelden echter vast dat diepe tumor een slechtere uitkomst had op MFS, wat consistent was met de studie van Ozcelik.24

Wat de resectiekwaliteit betreft, bleek uit onze studie dat R0-resectie een gunstige prognostische factor was voor algehele overleving en lokale recidiefoverleving, terwijl er geen significant verschil was voor MFS tussen patiënten met R0-resecties en patiënten met R1/R2-resecties. Onze resultaten werden ondersteund door eerdere studies,14,16,23,24,26 en deze gegevens toonden aan dat een duidelijke chirurgische marge een gunstige prognostische factor was voor lokaal recidief. Wij deden dus ons best om een duidelijke chirurgische marge te verkrijgen en pleitten voor uitgebreide resectie voor patiënten die ongeplande resecties ondergingen in ons centrum.

De invloed van de tumorgraad op de prognose werd gerapporteerd door de meerderheid van de literatuur. Volgens het classificatiesysteem van de French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group (FNCLCC),12 deelden wij patiënten in twee groepen in, en onze resultaten toonden aan dat patiënten met een tumor met een hoge graad een ongunstige uitkomst vertoonden, geassocieerd met LRFS. Het AJCC-stadium van de patiënten werd ook geëvalueerd in onze studie, en wij vonden een significant verschil tussen het AJCC-stadium en de OS. Hsu toonde aan dat stadium III/IV gecorreleerd was met slechtere OS en MFS,17 terwijl Winchester een associatie vond tussen AJCC-stadium en LRFS en MFS.27 In het algemeen vertoonden gevorderde patiënten een slechtere uitkomst bij elke soort tumor, dus wij pleitten voor een vroege diagnose en een vroege behandeling.

In termen van postoperatieve adjuvante therapie bleef adjuvante chemotherapie controversieel in UPS en onze studie toonde er geen voordeel van aan, wat consistent was met sommige rapporten.10,28,29 In één transformatiestudie werd echter vastgesteld dat het kwaadaardige gedrag van UPS gerelateerd kan zijn aan epitheliale-mesenchymale transitie (EMT), en de expressie van sommige genen zoals laptm4a en laptm4b die gerelateerd zijn aan chemotherapieresistentie werd ook gevonden, wat ook gerapporteerd werd in andere chemoresistente tumoren zoals borstkanker.30 Dit onderzoek hielp ons om de moleculaire karakteristieken van UPS beter te begrijpen, en gaf ons een zeker inzicht in de chemotherapieresistentie van UPS. Bovendien werden in het onderzoek van Zheng enkele nieuwe fusiegenen gevonden, waaronder PDGFRA-MACROD2, NCOR1-MAP2K1, die een belangrijke aanwijzing vormden voor doelgerichte therapie.31 Wat adjuvante radiotherapie betreft, meldde Belal9 dat adjuvante radiotherapie verband hield met een verminderd risico van lokaal recidief en Hsu17 toonde aan dat het de lokale controle kon verbeteren, terwijl onze gegevens geen voordeel aantoonden in de verlenging van de totale overlevingstijd, de tijd van lokaal recidief en de tijd van metastase. Bovendien kon radiotherapie leiden tot stralingsgeassocieerde UPS, die geassocieerd was met slechtere klinische resultaten dan sporadische laesies.11 Dus de dosis en het tijdstip van radiotherapie moeten strikt worden gecontroleerd.

Conclusie

UPS was een van de meest voorkomende types van STS met over het algemeen grote afmetingen en frequente nabijheid van vitale structuren. R0 resectie bleef de steunpilaar van de behandeling. In onze studie waren de presentatie van de tumor, de grootte van de tumor en belangrijke betrokken structuren onafhankelijke prognostische factoren die verband hielden met de OS, wat rechtvaardigde dat een vroege en primaire behandeling zeer belangrijk was. We hopen dat onze studie verder prospectief onderzoek en klinische besluitvorming bij UPS-patiënten kan vergemakkelijken.