The Mental Elf

Antipsychotische medicatie is de eerste optie bij de behandeling van schizofrenie, en patiënten gebruiken deze middelen vaak vele jaren vanwege het chronische karakter van de ziekte. De term ‘antipsychoticum’ is echter een beetje een verkeerde benaming. In medisch jargon zijn deze medicijnen meer bekend als dopamine-antagonisten. Het voornaamste mechanisme van alle antipsychotica is namelijk het blokkeren van bepaalde typen dopaminereceptoren in de hersenen.

De dopaminehypothese van schizofrenie stelt dat een overmatige afgifte van dopamine in het mesolimbische pad van de hersenen aanleiding geeft tot de ‘positieve’ symptomen van schizofrenie, zoals hallucinaties en waanideeën (Carlsson & Lindqvist, 1963). Door deze receptoren te blokkeren, zouden de symptomen moeten verminderen.

Hoewel dit niet de enige prominente hypothese van schizofrenie is, is het wel de meest gevestigde, met een recent baanbrekend genetisch onderzoek dat deze hypothese gewicht geeft door een variant in een dopaminereceptorgen aan te wijzen die vaak voorkomt bij schizofrenie. Maar afgezien van de mogelijke werkzaamheid van antipsychotica als geheel, hoe zit het met de relatieve werkzaamheid van het ene antipsychoticum ten opzichte van het andere?

Antipsychotica voor schizofrenie

Het is belangrijk te weten dat antipsychotica in verschillende groepen zijn onderverdeeld:

• ‘Typische’ of eerste generatie antipsychotica
• ‘Atypische’ of tweede generatie antipsychotica

Typische en atypische antipsychotica verschillen in hun bijwerkingen, en atypische middelen hebben bredere toepassingen als stemmingsstabilisatoren voor andere ziekten, zoals bipolaire stoornis (Taylor et al., 2007). Atypische middelen zijn nieuwer, maar niet noodzakelijk superieur, zoals recente studies beginnen aan te tonen (Leucht et al., 2009). Deze nieuwere middelen zijn ook duurder, waardoor veel landen geneigd zijn typische antipsychotica voor te schrijven. Zelfs in rijkere landen als Duitsland vormen typische antipsychotica nog steeds een belangrijk deel van het marktaandeel (Lohse et al,

Nieuwere antipsychotica zijn niet noodzakelijk superieur aan oudere middelen.

Hoge potentie versus lage potentie

Elke antipsychoticum van de eerste generatie wordt ingedeeld op basis van zijn potentie, waarbij antipsychotica met een lage potentie hogere doses nodig hebben om hetzelfde effect te bereiken als antipsychotica met een hoge potentie, maar met verschillende bijwerkingen (Rijcken e.a., 2003). Interessant is dat de potentie van een antipsychoticum niet gerelateerd is aan de werkzaamheid ervan, zoals door clinici vaak wordt gedacht. Momenteel is er weinig bewijs dat daarop wijst, wat betekent dat behandelingsrichtlijnen (tenminste in Europa) typische antipsychotica gelijkwaardig aanbevelen, ongeacht de potentie (Gaebel e.a., 2006),

Dit kan belangrijke gevolgen hebben voor de bijwerkingen, omdat antipsychotica met een hoge potentie eerder Parkinsonachtige bewegingsstoornissen veroorzaken, terwijl antipsychotica met een lage potentie eerder sedatie veroorzaken (Arana, 2000).

Het is belangrijk om de mythe te ontkrachten dat antipsychotica met een hoge potentie effectiever zijn dan middelen met een lage potentie.

Nieuwe Cochrane-reviews

In drie afzonderlijke meta-analytische reviews die eerder dit jaar in de Cochrane Library zijn gepubliceerd (Tardy et al, 2014a; Tardy et al, 2014b; Tardy et al, 2014c), probeerden Tardy en collega’s te bepalen of het bewijs de behandelingsrichtlijnen bevestigt.

De auteurs vatten samen dat:

Systematische reviews over de vergelijkende werkzaamheid van hoogpotente versus laagpotente antipsychotica zijn niet beschikbaar. Er zijn Cochrane-reviews gepubliceerd over de effecten van specifieke conventionele antipsychotica, maar deze vergeleken de effecten van het ene antipsychoticum met die van andere antipsychotica en hielden dus geen rekening met de belangrijke indeling in antipsychotica met een hoge en een lage potentie.

Methoden

Elk artikel evalueerde de werkzaamheid van een hoogpotent eerstegeneratie antipsychoticum (respectievelijk Trifluoperazine, Flufenazine en Haloperidol) ten opzichte van alle laagpotente antipsychotica. In alle drie de reviews werd gezocht naar beschikbare literatuur in het uitgebreide Trials Register van de Cochrane Schizophrenia Group, waarbij werd geselecteerd op gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT’s), ongeacht de duur.

De belangrijkste uitkomstmaat was klinische respons zoals gerapporteerd in elke studie, met de volgende secundaire uitkomstmaten: symptomen van schizofrenie, verandering in globale toestand, verlaten van de studie vanwege ineffectiviteit of bijwerkingen, terugvalpercentages, heropname, bijwerkingen, overlijden, kwaliteit van leven, en tevredenheid met de zorg.

Twee van de auteurs extraheerden en onderzochten de gegevens onafhankelijk van elkaar. Voor continue gegevens werden de gemiddelde verschillen (MD) tussen de groepen geschat. Voor categorische (bv. ja/nee) gegevens werden risicoverhoudingen (RR) en hun 95%-betrouwbaarheidsintervallen (CI) berekend, op basis van een random-effects model (d.w.z. een manier om rekening te houden met niet-waargenomen willekeur).

De in deze 3 reviews opgenomen trials waren over het algemeen van lage tot gemiddelde kwaliteit.

Resultaten

Hier volgen de belangrijkste bevindingen uit de drie reviews:

Trifluoperazine

• 7 RCT’s met 422 deelnemers werden geïncludeerd, (range in steekproefgrootte: 20 en 157 deelnemers, studieduur range: 4 en 52 weken)
• Over het algemeen werden de randomisatie- en blinderingsprocedures slecht gerapporteerd
• Trifluoperazine verschilde niet significant van laagpotente antipsychotica wat betreft respons op de behandeling (3 RCT’s, RR 0,96 CI 0,59 tot 1,56, bewijs van matige kwaliteit)
• Geen significant verschil in aanvaardbaarheid van de behandeling (3 RCT’s, RR 1,25, CI 0,72 tot 2.17, bewijs van lage kwaliteit)
• Minimaal één bewegingsstoornis kwam significant vaker voor in de trifluoperazinegroep, evenals incoördinatie, en rigor, hoewel beide groepen minstens één bijwerking ondervonden
• Er waren geen gegevens beschikbaar voor andere uitkomsten van belang dood, sedatie en kwaliteit van leven

Fluphenazine

• Er werden 7 RCT’s en 1.567 deelnemers geïncludeerd (steekproefgroottes varieerden tussen 40 en 438 deelnemers)
• Over het algemeen werden de randomisatie- en blinderingsprocedures slecht gerapporteerd
• Geen significant verschil in respons op de behandeling (2 RCT’s, RR 1.06 CI 0,75 tot 1,50, matig kwaliteitsbewijs)
• Geen significant verschil in aanvaardbaarheid van de behandeling (flufenazine 36%, laagpotente antipsychotica 36%, 6 RCT’s, RR 1,00 CI 0,88 tot 1,14, matig kwaliteitsbewijs)
• Minimaal één bewegingsstoornis kwam vaker voor in de flufenazinegroep (lage kwaliteit van bewijs). Daarentegen gaven laagpotente antipsychotica significant meer sedatie (bewijs van hoge kwaliteit)
• Er waren geen gegevens beschikbaar voor de uitkomsten overlijden en kwaliteit van leven
• Bijwerkingen zoals akathisia (rusteloosheid), dystonie (spierspasmen en samentrekkingen), verlies van geassocieerde beweging, rigor, en tremor kwamen significant meer voor in de flufenazine groep
• Andere bijwerkingen zoals duizeligheid, slaperigheid, droge mond, misselijkheid, en braken kwamen significant meer voor in de laag-potente groep

Haloperidol

• 17 RCT’s en 877 deelnemers werden geïncludeerd (steekproefgroottes varieerden tussen 16 en 109 deelnemers, en studieduur tussen twee en 12 weken)
• Over het geheel genomen werden de randomisatie- en blinderingsprocedures slecht gerapporteerd
• Er was geen duidelijk bewijs dat haloperidol superieur was aan laag-potente antipsychotica wat betreft klinische respons (14 RCT’s, n = 574, RR 1.11, CI 0,86 tot 1,44, bewijs van lage kwaliteit)
• Geen duidelijke verschillen in de aanvaardbaarheid van de behandeling (11 RCT’s, RR 0,82, CI 0,38 tot 1.77, bewijs van lage kwaliteit)
• Meer deelnemers uit de laagpotente medicijngroep ervoeren sedatie, orthostaseproblemen (niet lang kunnen staan) en gewichtstoename
• Bewegingsstoornissen kwamen daarentegen vaker voor in de haloperidolgroep
• Er waren geen gegevens beschikbaar over overlijden of kwaliteit van leven

De auteurs stellen dat:

Voor mensen met schizofrenie is het belangrijk te weten dat er bewijs van lage/gematigde kwaliteit is dat Trifluoperazine/Haloperidol/Flufenazine en antipsychotica met lage potentie ongeveer evenveel effect hebben op de respons op de behandeling, en dat er bewijs van lagere kwaliteit is dat ze duidelijk verschillen in bijwerkingen (zoals bewegingsstoornissen). Zij zouden hun arts kunnen vertellen dat zij betrokken willen worden bij de keuze van het antipsychoticum dat voor hen het beste is.

In termen van werkzaamheid werd weinig verschil gevonden tussen de antipsychotica met hoge potentie en de antipsychotica met lage potentie.

Discussie

In alle drie de reviews werd weinig verschil in werkzaamheid gevonden tussen de hoogpotente antipsychotica Trifluoperazine, Haloperidol, Flufenazine, en de laagpotente typische antipsychotica.

Wat de bijwerkingen betreft, is de algemene conclusie van alle drie de artikelen dat antipsychotica met een hoge potentie meer bewegingsstoornissen veroorzaken, terwijl antipsychotica met een lage potentie meer gevarieerde effecten geven, zoals sedatie, duizeligheid, misselijkheid en gewichtstoename.

Dit versterkt het standpunt van de auteurs dat patiënten betrokken moeten worden bij de keuze van het voorgeschreven antipsychoticum. Als de werkzaamheid van het ene antipsychoticum min of meer gelijk is aan die van het andere, dan zal het er zeker op aankomen welke bijwerkingen het meest verdraagbaar zijn, of een groter gezondheidsrisico vormen voor het individu.

Het is vermeldenswaard dat zowel de kwaliteit van de manier waarop de trials werden gerapporteerd als de gegevens die ze verzamelden, meestal van lage en/of gemiddelde kwaliteit waren. De enige bevinding van hoge kwaliteit was die van één RCT van flufenazine tegen laagpotente antipsychotica, waaruit bleek dat de laatste significant meer verantwoordelijk waren voor sedatie.

Conclusies

Want het huidige bewijs is beperkt in termen van kwaliteit, het is moeilijk om harde conclusies te trekken over de relatieve werkzaamheid van hoog- versus laagpotente eerste generatie antipsychotica. Desalniettemin wijst het beschikbare bewijs op een gebrek aan verschil in werkzaamheid, maar wel op duidelijke verschillen in bijwerkingen, waardoor het van cruciaal belang is dat patiënten betrokken worden bij de beslissing welk antipsychoticum voor hen geschikt is, zoals de auteurs duidelijk maken in hun conclusies.

In bredere zin is de geestelijke gezondheidszorg misschien wel uniek binnen de geneeskunde, als het gaat om de impact die betrokkenheid van patiënten kan hebben op uitkomsten, zoals therapietrouw (Thompson & McCabe, 2012). Het is ontmoedigend om uit recente reviews te vernemen dat gedeelde besluitvorming bij de behandeling van schizofrenie minder vaak voorkomt dan in de algemene praktijk, ondanks het feit dat zowel patiënten als clinici de wenselijkheid ervan erkennen (Beitinger et al, 2014).

Gedeelde besluitvorming bij de behandeling van schizofrenie komt minder vaak voor dan in de algemene praktijk.

Limitaties

• De over het algemeen lage kwaliteit van de beschikbare gegevens, en het ontbreken van gegevens voor bepaalde uitkomstmaten zoals sedatie, overlijden, of kwaliteit van leven
• Er is een bredere beperking buiten de grenzen van deze reviews, die de auteurs verwoorden: “de classificatie van hoog- en laagpotente antipsychotica is niet eenduidig”
• De auteurs leggen ook uit dat veel laagpotente antipsychotica ontbraken in de beschikbare gegevens
• Twee van de auteurs ontvingen honoraria voor consultancy of lezingen van farmaceutische bedrijven. Niettemin hadden de twee auteurs die daadwerkelijk de gegevensextractie uitvoerden geen belangenconflicten te melden

Links

Tardy, M., Dold, M., Engel Rolf, R., & Leucht, S. (2014a). Trifluoperazine versus laagpotente eerste-generatie antipsychotica voor schizofrenie. Cochrane Database of Systematic Reviews, (7). Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009396.pub2/abstract doi:10.1002/14651858.CD009396.pub2

Tardy, M., Huhn, M., Engel Rolf, R., & Leucht, S. (2014b). Flufenazine versus laagpotente eerste-generatie antipsychotica voor schizofrenie. Cochrane Database of Systematic Reviews, (8). Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009230.pub2/abstract doi:10.1002/14651858.CD009230.pub2

Tardy, M., Huhn, M., Kissling, W., Engel Rolf, R., & Leucht, S. (2014c). Haloperidol versus laagpotente eerste-generatie antipsychotica voor schizofrenie. Cochrane Database of Systematic Reviews, (7). Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009268.pub2/abstract doi:10.1002/14651858.CD009268.pub2

Arana, G. W. (2000). Een overzicht van bijwerkingen van typische antipsychotica (PDF). Journal of Clinical Psychiatry, 61(Suppl 8), 5-11.

Beitinger, R., Kissling, W., & Hamann, J. (2014). Trends en perspectieven van gedeelde besluitvorming bij schizofrenie en aanverwante stoornissen. Current opinion in psychiatry, 27(3), 222-229.

Carlsson, A., & Lindqvist, M. (1963). Effect of chlorpromazine or haloperidol on formation of 3-methoxytyramine and normetanephrine in mouse brain. Acta pharmacologica et toxicologica, 20(2), 140-144.

Gaebel, W., Falkai, P., Weinmann, S., & Wobrock, T. (2006). Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie PuNH (Hrsg) S3-Praxisleitlinien in Psychiatrie und Psychotherapie, Bd 1: Behandlungsleitlinie Schizophrenie. Steinkopff, Darmstadt.

Leucht, S., Corves, C., Arbter, D., Engel, R. R., Li, C., & Davis, J. M. (2009). Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. The Lancet, 373(9657), 31-41.

Lohse, M. J., Lorenzen, A., & Müller-Oerlinghausen, B. (2004). Psychopharmaka Arzneiverordnungs-Report 2003 (pp. 704-749): Springer.

Rijcken, C. A., Monster, T. B., & Brouwers, J. R. (2003). Chloorpromazine equivalenten versus gedefinieerde dagelijkse doses: hoe antipsychotische medicatie doses te vergelijken? Tijdschrift voor klinische psychofarmacologie, 23(6), 657-659.

Taylor, D., Paton, C., & Kerwin, R. (2007). De Maudsley richtlijnen voor het voorschrijven: CRC Press.

Thompson, L., & McCabe, R. (2012). The effect of clinician-patient alliance and communication on treatment adherence in mental health care: a systematic review. BMC psychiatrie, 12(1), 87.