T-cel Immunologie: De wiskunde van het geheugen

Immunologisch geheugen – het vermogen van het lichaam om eerder aangetroffen ziekteverwekkers te ‘onthouden’ en te bestrijden – vormt de basis van vaccinatie, een van de belangrijkste ontdekkingen in de geschiedenis van de geneeskunde. Maar ondanks het enorme succes van vaccinatie begrijpen we nog steeds niet volledig hoe het lichaam het immunologische geheugen op lange termijn in stand houdt, en deze leemte in onze kennis belemmert pogingen om ‘volgende-generatievaccins’ te ontwikkelen en inspanningen om immuuncellen, T-cellen genaamd, in te zetten tegen kanker.

Het immuunsysteem bevat veel verschillende soorten cellen. Sommige van deze cellen kunnen ziekteverwekkers herkennen zonder ze ooit te zijn tegengekomen. Andere immuuncellen – waaronder T-cellen – ‘leren al doende’: als ze voor het eerst met een ziekteverwekker in aanraking komen, reageren deze cellen relatief traag, maar vormen later een ‘geheugen’ om efficiënter te reageren. Om beter te begrijpen hoe immunologisch geheugen op lange termijn in stand wordt gehouden, moeten we meer te weten komen over de dynamiek van T-cellen met een geheugen. In het bijzonder zal het nodig zijn om de relatieve bijdrage van de volgende processen te begrijpen: de rekrutering van nieuwe T-cellen (die bekend staan als naïeve T-cellen) in de pool van geheugen T-cellen; de vernieuwing van geheugen T-cellen door celdeling; en de overleving van individuele geheugen T-cellen. Het kwantificeren van deze processen is echter een uitdaging.

Eerdere onderzoeken met gegevens van kankerpatiënten wezen uit dat geheugen-T-cellen een relatief korte levensduur hebben (Michie et al., 1992). Daarna, bijna 20 jaar geleden, leidden DNA-labeling technieken tot een doorbraak in de studie van T-cel dynamiek door onderzoekers in staat te stellen te volgen hoe snel T-cellen delen en sterven (Hellerstein et al., 1999). Deze methoden werden later gebruikt om te bevestigen dat geheugen T-cellen zes maanden of minder leven in gezonde mensen (Westera et al., 2013), terwijl naïeve T-cellen tot negen jaar kunnen leven (Vrisekoop et al., 2008). Een lange levensduur is dus niet een belangrijk kenmerk van geheugen T cellen. In plaats daarvan wordt immunologisch geheugen, dat een leven lang kan duren (Crotty en Ahmed, 2004), in stand gehouden door relatief kortlevende cellen. Het blijft echter onduidelijk in hoeverre de pool van geheugen T cellen in stand wordt gehouden door de deling van bestaande geheugen T cellen of door de rekrutering van naïeve T cellen in de pool. Het laatste proces wordt verondersteld slechts een kleine rol te spelen omdat naïeve T-cellen zeer variabel zijn, en de kans dat een bepaalde naïeve T-cel in de pool van geheugen T-cellen terechtkomt is dus uiterst gering.

Nu, in eLife, melden immunologen van de Universiteit van Glasgow, de Icahn School of Medicine at Mount Sinai en het Royal Free Hospital – Graeme Gossel, Thea Hogan, Daniel Cownden, Benedict Seddon en Andrew Yates – hoe zij twee onafhankelijke benaderingen hebben gebruikt om te bestuderen hoe T-celgeheugen in stand wordt gehouden (Gossel et al, 2017). In een techniek die ’temporal fate mapping’ wordt genoemd, gebruikten Gossel et al. het kankermedicijn busulfan om hematopoietische stamcellen (dat wil zeggen stamcellen die verder gaan om bloedcellen zoals T-cellen te worden) in het beenmerg van muizen te doden, terwijl ze hun perifere T-celpools intact lieten. Vervolgens transplanteerden zij beenmergcellen van donormuizen, die uitgroeiden tot T-cellen die alleen verschillen in één eiwitmarker (CD45) die op hun oppervlak tot uitdrukking komt. Aldus, in deze muizen, waren de onderzoekers in staat om nieuw gevormde T-cellen te onderscheiden van de oorspronkelijke T-cellen, en om bij te houden welke cellen werden vervangen en hun dynamiek te meten (Figuur 1A).

Figuur 1

Ondanks dat de muizen geen infecties hadden om naïeve T-cellen te activeren, bleek er een constante grote instroom te zijn van naïeve T-cellen in de pool van geheugen T-cellen. De geheugen T-cel pool heeft verschillende subpopulaties, waaronder centrale geheugen T-cellen en effector geheugen T-cellen, die kunnen worden onderscheiden door de verschillende eiwit markers gevonden op hun oppervlak. Gossel et al. ontdekten dat naïeve T-cellen ongeveer 10% van de centrale geheugen T-cellen per week vervangen. Voor effectorgeheugen-T-cellen bedroeg dit cijfer ongeveer 6% per week bij jonge volwassenen en 1% per week bij oudere muizen. Belangrijk is dat zij aantoonden dat door het verwaarlozen van deze grote flux van de naïeve T-celpool naar de geheugenpool, eerdere studies de levensduur van geheugen T-cellen aanzienlijk overschat kunnen hebben.

Ondanks deze snelle vervanging van geheugen T-cellen door nieuwe naïeve T-cellen, werd ongeveer 50% van de pool van geheugen T-cellen die gevormd was voordat de muizen acht weken oud waren, nooit vervangen door nieuwe naïeve T-cellen. Hoewel een aanzienlijk deel van de pool van T-geheugencellen dus gedurende het hele leven in hoog tempo wordt vervangen, wordt een even groot deel al op jonge leeftijd behouden. De vraag blijft of deze ‘originele’ T-cellen gewoon een lange levensduur hebben of door celdeling in stand worden gehouden.

Om de dynamiek van de verschillende T-cel subpopulaties beter te begrijpen, labelden Gossel et al. het DNA van cellen die celdeling ondergaan en maten het eiwit Ki67, dat cellen van nature tot expressie brengen tijdens de deling (figuur 1B). De Ki67-marker werd vervolgens gebruikt als een ’tijdstempel’ dat cellen markeerde die zich onlangs hadden gedeeld, terwijl DNA-labeling werd gebruikt om de dynamiek van zowel ‘gestempelde’ als ‘niet-gestempelde’ cellen te traceren. Gossel et al. tonen voor het eerst aan dat zowel de centrale geheugen- als de effector geheugen T-cel pool samengesteld zijn uit T-cel subsets met intrinsiek verschillende dynamiek. In beide pools leeft ongeveer de helft van de cellen slechts enkele dagen, terwijl de andere helft gemiddeld ongeveer zes weken leeft.

Deze studie combineert op prachtige wijze gedetailleerde kwantitatieve experimenten met mathematische modellen, en onthult daardoor belangrijke inzichten in het langetermijnbehoud van geheugen T-cellen. Het werk roept echter ook veel vragen op. Zo is onlangs aangetoond dat de pool van geheugen T-cellen van laboratoriummuizen meer lijkt op die van menselijke baby’s dan op die van menselijke volwassenen (Beura et al., 2016). Als nieuwe naïeve T-cellen tot 10% van de geheugen T-celpool per week vervangen, zelfs in schone laboratoriumomgevingen, kan men zich afvragen hoeveel ze zouden vervangen bij mensen, die voortdurend worden blootgesteld aan ziekteverwekkers.

Het is ook nog steeds niet duidelijk wat deze cellen in de geheugen T-celpool drijft en of chronische latente infecties voortdurend nieuwe naïeve T-cellen rekruteren in de geheugenpool. Niettemin blijkt een aanzienlijk deel van de geheugen T-celpool resistent te zijn en niet te kunnen worden vervangen door nieuwe cellen uit de naïeve T-celpool. Toekomstig onderzoek moet uitwijzen wat deze T-cellen resistent maakt en of ze zelfs tijdens infecties niet kunnen worden vervangen. Last but not least kan men zich afvragen wat het voordeel is van het combineren van een pool van geheugen T-cellen die nooit vervangen wordt met een pool die snel en voortdurend vervangen wordt

.