Sterfte bij COPD-patiënten met community-acquired pneumonie: wie is de derde partner?

Community-acquired pneumonia (CAP) is een van de meest voorkomende medische oorzaken van ziekenhuisopname en gaat nog steeds gepaard met een hoge morbiditeit en mortaliteit. Recente gegevens van de European Respiratory Society 1 hebben de kosten van de intramurale zorg voor CAP in Europa geraamd op 5,7 miljard. De mortaliteit van gehospitaliseerde patiënten met CAP is nog steeds zeer hoog, gaande van 5-15%, ondanks de beschikbaarheid van goede en krachtige antibiotica en zeer doeltreffende ondersteunende maatregelen. Om de mortaliteit van CAP adequaat te bestrijden, is het belangrijk de factoren te kennen die met het overlijden samenhangen. Verschillende studies hebben zich met deze kwestie beziggehouden en wij beschikken nu over scores die de mortaliteit zeer goed voorspellen en die in feite worden gebruikt om patiënten met een grotere of kleinere kans op overlijden te selecteren 2, 3. Daarentegen is er niet veel informatie over interventies of bijzonderheden van de gastheer die beschermend kunnen zijn tegen overlijden of complicaties. Belangrijk is dat interventies die verband houden met een betere uitkomst 4 adequaat zijn en vroege antibiotische therapie 5 is, evenals het volgen van de CAP-richtsnoeren. In een recente studie over een grote reeks niet-reagerende CAP-patiënten vonden Menéndez et al. 6 dat griepvaccinatie, de toediening van antibiotica en chronisch obstructieve longziekte (COPD) beschermende factoren waren voor niet-reageren op initiële antibiotica. De bevinding dat COPD beschermend was voor non-respons was zeer intrigerend en moeilijk te interpreteren.

COPD en chronische bronchitis zijn de meest frequente comorbiditeiten bij gehospitaliseerde patiënten met CAP, variërend van 25-50% 7. Enkele studies hebben informatie verstrekt over COPD-patiënten met CAP. Een multicentrisch Spaans onderzoek 8, uitgevoerd bij 124 COPD-patiënten met CAP, beschreef een populatie met een gemiddeld geforceerd expiratoir volume in één seconde (FEV1) van 40% en een gemiddelde leeftijd van 67 jaar. Slechts 7% van de patiënten werd chronisch behandeld met steroïden. De mortaliteit op korte termijn van deze patiënten was verrassend niet erg hoog (8%), rekening houdend met de ernst van de stromingsobstructie. In een recentere Spaanse studie vonden Ruiz de Oña et al. 9 geen verschillen in mortaliteit bij het stratificeren van patiënten volgens de risico-ernstklassen en het vergelijken van patiënten met en zonder COPD. Met name bij patiënten uit klasse V was de mortaliteit respectievelijk 8 en 9%. Geen van beide studies meldde of patiënten steroïden kregen voor de acute episode. Tenslotte behoorde COPD in de door Fine et al. 2 ontwikkelde score niet tot de comorbiditeiten die het risico op sterfte verhogen.

Enkele overwegingen kunnen helpen deze bevindingen te interpreteren. Er zijn duidelijke aanwijzingen dat bij tot 50% van de stabiele COPD-patiënten de lagere luchtwegen gekoloniseerd zijn door potentiële pulmonale pathogenen 10. Deze kolonisatie gaat gepaard met een verhoogde lokale ontstekingsreactie die blijkt uit een verhoogde bronchoalveolaire lavage van neutrofielen, tumor necrose factor-α en interleukine 6. De tegenregulering van deze basale ontstekingsreactie zou deze patiënten op een of andere manier kunnen beschermen wanneer de lagere luchtwegen aan een acute bacteriële uitdaging worden blootgesteld. Dit zou kunnen helpen verklaren waarom infectieuze bronchitis, en niet longontsteking, veel frequenter voorkomt in een populatie met een verminderde bronchiale afweer. Logischerwijze zou men verwachten dat COPD-patiënten een hogere incidentie van CAP hebben dan bronchitis.

De acute toediening van steroïden is een andere verstorende factor waarover we niet voldoende informatie hebben. De acute toediening van steroïden vermindert de long- en systemische ontstekingsreacties 11 en vermindert, in diermodellen, de bacteriële belasting van de longen 12. Confalonieri et al. 13 voerden een gerandomiseerd placebo-gecontroleerd onderzoek uit, waarbij hydrocortison gedurende 7 dagen plus antibiotica werd vergeleken met een standaardtherapie bij een reeks intensive care unit (ICU)-patiënten met ernstige CAP. Hoewel er onevenwichtigheden waren tussen de groepen, en de onderzoekers de proef stopzetten bij de tussentijdse analyse, waren de morbiditeit en vooral de mortaliteit veel lager in de behandelingsgroep.

Weinig studies hebben de interacties gerapporteerd tussen COPD, pneumonie en de acute toediening van steroïden. Dambrava et al. 14 merkten echter op dat tot 45% van de gehospitaliseerde patiënten met CAP in de routinepraktijk steroïden kunnen krijgen, en dat een van de onafhankelijke factoren hiervoor het bestaan van COPD is. Het is duidelijk dat we prospectieve informatie nodig hebben om de mogelijke interacties tussen COPD, CAP en steroïden te onderscheiden.

In het huidige nummer van het European Respiratory Journal laten Restrepo et al. 15 enige informatie zien die kan helpen om licht te werpen op deze controverse. Deze auteurs voerden een retrospectieve studie uit bij 744 patiënten met CAP en vergeleken 215 COPD-patiënten met 529 niet-COPD-patiënten. Na correctie voor de ernst van de ziekte en de zorgprocessen hadden COPD-patiënten een significant hogere 30- en 90-dagen mortaliteit (1,32 en 1,34 hazards ratio, respectievelijk). Een andere recente studie, gepubliceerd in het European Respiratory Journal door Rello et al. 16 richtte zich op COPD-patiënten met CAP die werden opgenomen op de IC, waarbij 176 COPD-patiënten werden vergeleken met 252 niet-COPD-patiënten. COPD was onafhankelijk geassocieerd met mortaliteit (30 versus 21%; odds ratio 1,58). De informatie die in de twee studies wordt verstrekt, is belangrijk omdat zij helpt dit debat in perspectief te plaatsen. Er wordt echter vrij algemeen erkend dat er beperkingen zijn waarmee rekening moet worden gehouden en die in verdere studies moeten worden aangepakt. De studie van Restrepo e.a. (15) is een retrospectieve analyse, terwijl de studie van Rello e.a. (16) een retrospectieve analyse is van prospectief verzamelde gegevens. Deze twee soorten studies kunnen onderhevig zijn aan bias die inherent is aan hun opzet.

Verder waren in geen van de twee studies voorafgaande spirometriegegevens beschikbaar om de diagnose COPD te bevestigen. Dit is om twee redenen een belangrijk punt. Ten eerste kunnen sommige van de als COPD geclassificeerde patiënten in feite een andere chronische ademhalingsziekte hebben gehad en kunnen we er niet zeker van zijn dat alle COPD-patiënten “echte COPD” waren. Ten tweede zou de gerapporteerde verhoogde mortaliteit beperkt kunnen zijn tot de meer ernstige COPD-patiënten (FEV1 <30%) met een hoger risico op moeilijkheden bij de behandeling van micro-organismen, zoals Pseudomonas aeruginosa.

Ten slotte wordt behandeling met steroïden tijdens de CAP-episode niet gerapporteerd in beide studies. Zoals eerder vermeld, zijn er vermoedelijke aanwijzingen dat corticosteroïden de uitkomst bij ernstige CAP 13 kunnen verbeteren en het is niet bekend hoeveel COPD- en niet-COPD-patiënten de bijkomende behandeling kregen. Omgekeerd is het bekend dat COPD-patiënten die chronisch met steroïden worden behandeld een zeer hoge mortaliteit hebben wanneer zij CAP ontwikkelen 16. Dit wordt goed beschreven in het artikel van Restrepo et al. 15, maar niet in het tweede dat betrekking heeft op IC-patiënten 13. Zowel acute als chronische behandelingen met steroïden zijn verwarrende factoren bij het bestuderen van de mortaliteit.

Wie is de derde partner in dit verhaal? Het antwoord is moeilijk, maar wij vermoeden dat de verhoogde basale ontstekingsreactie in de lagere luchtwegen, die bij een groot percentage van de stabiele patiënten met chronische obstructieve longziekten optreedt, plus de acute toediening van steroïden die deze patiënten in de routinepraktijk kunnen krijgen, de sleutels zijn voor een juiste interpretatie. Helaas hebben we niet de gegevens om deze speculatie te bewijzen, maar de lopende prospectieve studies naar steroïden bij community-acquired pneumonie zullen de intrigerende relaties tussen chronische obstructieve longziekte, community-acquired pneumonie en mortaliteit verduidelijken.